Connecting microbiota and neurodegenerative diseases

Abstract

La malaltia d’Alzheimer és un trastorn neurològic molt prevalent i la principal causa de demència a nivell mundial. Els seus principals trets patològics són les plaques amiloides i els garbuixos neurofibril·lars, que corresponen a acumulacions de pèptids beta-amiloide i proteïnes tau agregades. Una de les principals qüestions sobre el desenvolupament de la malaltia és entendre com aquestes proteïnes, habitualment no patogèniques, acaben seguint una via d’agregació aberrant que condueix a la malaltia. Tot i que s’han estudiat molts factors, encara no es coneixen del tot els mecanismes implicats. Aquesta tesis investiga el comportament agregatiu del pèptid beta-amiloide i els elements que interfereixen en la seva agregació. Primer, hem estudiat les seves propietats electrostàtiques analitzant com les alteracions del pH i de la força iònica modifiquen la seva agregació. Hem mostrat com canvis localitzats en el pH o la força iònica, com els que es poden donar en compartiments petits com els endosomes, poden generar espècies agregatives que es propaguen més ràpidament que aquelles formades en condicions fisiològiques. En segon lloc, hem analitzat com les proteïnes exògenes de tipus prionoide derivades de la microbiota intestinal poden interferir en l’agregació dels pèptids -amiloide. Això és important perquè la microbiota intestinal és una comunitat bacteriana present en el nostre organisme al llarg de tota la vida, la qual cosa incrementa la probabilitat d’interaccions entre proteïnes bacterianes i humanes, amb possibles conseqüències negatives per a la salut. En aquest estudi, hem observat que el microbioma conté proteïnes de tipus prionoide capaces d’agregar-se, actuant com els prions dels llevats, i de provocar la sembra creuada (cross-seeding) dels pèptids beta-amiloide. També hem vist que aquestes proteïnes són tòxiques per a cèl·lules neuroblastoma humanes i poden provocar deteriorament cognitiu en models de Caenorhabditis elegans. En conclusió, aquest estudi posa en relleu diversos factors que poden alterar l’agregació dels pèptids beta-amiloide, destacant especialment les proteïnes exògenes de tipus prionoide com a preocupants. A causa de l’exposició continuada a la microbiota intestinal al llarg de la vida, aquestes proteïnes poden representar un factor de risc potencial en la patogènesi de la malaltia d’Alzheimer, tal com demostren la seva capacitat per afavorir l’agregació i el deteriorament cognitiu en sistemes model.

La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurológico muy prevalente y la principal causa de demencia a nivel mundial. Sus principales rasgos patológicos son las placas amiloides y los ovillos neurofibrilares, que corresponden a acumulaciones de péptidos beta-amiloide y proteínas tau agregadas. Una de las principales cuestiones sobre el desarrollo de la enfermedad es entender cómo estas proteínas, habitualmente no patogénicas, acaban siguiendo una vía de agregación aberrante que conduce a la enfermedad. Aunque se han estudiado muchos factores, todavía no se conocen del todo los mecanismos implicados.

Esta tesis investiga el comportamiento agregativo del péptido beta-amiloide y los elementos que interfieren en su agregación. Primero, hemos estudiado sus propiedades electrostáticas analizando cómo las alteraciones del pH y de la fuerza iónica modifican su agregación. Hemos mostrado cómo cambios localizados en el pH o la fuerza iónica, como los que se pueden dar en compartimentos pequeños como los endosomas, pueden generar especies agregativas que se propagan más rápidamente que aquellas formadas en condiciones fisiológicas.

En segundo lugar, hemos analizado cómo las proteínas exógenas de tipo prion derivadas de la microbiota intestinal pueden interferir en la agregación de los péptidos beta-amiloide. Esto es importante porque la microbiota intestinal es una comunidad bacteriana presente en nuestro organismo a lo largo de toda la vida, lo que incrementa la probabilidad de interacciones entre proteínas bacterianas y humanas, con posibles consecuencias negativas para la salud. En este estudio, hemos observado que el microbioma contiene proteínas de tipo prionoide capaces de agregarse, actuando como los priones de levadura, y que pueden provocar siembra cruzada (cross-seeding) de los péptidos beta-amiloide. También hemos visto que estas proteínas son tóxicas para células de neuroblastoma humanas y pueden provocar deterioro cognitivo en modelos de Caenorhabditis elegans.

Alzheimer’s disease is a prevalent neurological disorder and the leading cause of dementia worldwide. Its main pathological hallmarks are amyloid plaques and neurofibrillary tangles which are accumulations of aggregated Abeta peptides and tau proteins respectively. Both proteins are present in non-pathological conditions. One of the main questions about the development of the disease is how these usually non-pathogenic proteins turn to the aberrant aggregation pathway leading to the disease. Although many factors have been studies it is still not fully elucidated.

This thesis investigates the Abeta aggregation behavior and the elements interfere with its aggregation. Firstly, we have studied its electrostatic properties by studying how pH and ionic strength alterations modify their aggregation. This way we have shown how localized changes of pH or ionic strength that occur in small compartments such as endosomes can create aggregative species which can be able to propagate faster than others formed at physiological conditions.

Secondly, we have studied how exogenous prion-like proteins derived from the gut microbiota can interfere with the Abeta peptides aggregation. This is important as the gut microbiota is a bacterial community present in our organism all along our life. This increases the probability of interactions between bacterial and human proteins which could have a negative impact on our health. In this study, we have seen how the microbiome has prion-like proteins capable of aggregating, acting like yeast prions and that are capable to cross-seed the amyloid beta peptides. Also, it has been seen that those proteins are toxic in human neuroblastoma cells and can cause a cognitive impairment in Caenorhabditis Elegans models.

In conclusion, this study highlights several factors that can alter the aggregation of Abeta with exogenous prion-like proteins emerging as particularly concerning. Due to lifelong exposure to the gut microbiota, these proteins represent a potential risk factor in AD pathogenesis, as demonstrated by their capacity to drive aggregation and cognitive decline in model systems.