Exploring the dynamics of the β2-adrenergic receptor: insights from explainable AI in GPCR research

Abstract

(English) G-protein coupled receptors are transmembrane proteins that serve as critical mediators between extracellular signals and intracellular responses. These highly dynamic entities orchestrate a wide array of cellular processes in response to various stimuli, including hormones, neurotransmitters, and environmental signals. Due to their versatility and central role in cellular communication, GPCRs are prime pharmacological targets for treating a wide spectrum of diseases, ranging from diabetes and Alzheimer's to various forms of cancer. Despite significant advances in understanding their dynamic conformational landscapes, the precise molecular mechanisms underlying their transient and intricate shifts, especially upon ligand binding, remain obscured by the complexity of their structures. This poses substantial challenges to the elucidation of the processes that govern their signaling mechanisms. In this thesis, we leverage the wealth of information generated by Molecular Dynamics simulations through advanced Machine Learning models to help decode the complex conformational landscape of GPCRs. A crucial step in our approach involves transforming the raw MD data into structured formats that are more suitable for analysis. Deep Neural Networks, known for their strength in capturing intricate relationships within large datasets, form the backbone of the thesis. When coupled with state-of-the-art explainability techniques, these models not only produce accurate classifications, but also reveal molecular mechanisms that drive the behavior of GPCRs. Our goal extends beyond building reliable models for classification. We aim to reveal critical patterns and insights that deepen our understanding of GPCR dynamics. By focusing on the beta2 -adrenergic receptor, our aim is to improve the interpretation of receptor behavior while creating a reliable framework for broader applications in proteomics.

(Català) Els receptors acoblats a proteïnes G (GPCRs) són proteïnes transmembrana que actuen com a mediadors crítics entre els senyals extracel·lulars i les respostes intracel·lulars. Aquestes entitats altament dinàmiques orchestren una àmplia varietat de processos cel·lulars en resposta a diversos estímuls, incloent-hi hormones, neurotransmissors i senyals ambientals. A causa de la seva versatilitat i del seu paper central en la comunicació cel·lular, els GPCRs són objectius farmacològics prioritaris per al tractament d'un ampli espectre de malalties, que va des de la diabetis i l'Alzheimer fins a diverses formes de càncer. Tot i els avenços significatius en la comprensió dels seus paisatges conformacionals dinàmics, els mecanismes moleculars precisos que subjauen a les seves transicions transitòries i complexes, especialment després de la unió de lligands, segueixen sent en gran part desconeguts a causa de la complexitat de les seves estructures. Això suposa un repte important per a la elucidació dels processos que regulen els seus mecanismes de senyalització. En aquesta tesi, aprofitem la gran quantitat d'informació generada per les simulacions de Dinàmica Molecular mitjançant models avançats d'Aprenentatge Automàtic per ajudar a descodificar el complex paisatge conformacional dels GPCRs. Un pas clau en el nostre enfocament consisteix a transformar les dades brutes de MD en formats estructurats més adequats per a l'anàlisi. Les Xarxes Neuronals Profundes, conegudes per la seva capacitat per capturar relacions complexes dins de grans conjunts de dades, constitueixen l'eix metodològic d'aquesta tesi. Combinades amb tècniques d'explicabilitat d'última generació, aquests models no només produeixen classificacions precises, sinó que també revelen mecanismes moleculars que impulsen el comportament dels GPCRs. El nostre objectiu va més enllà de construir models de classificació fiables. Pretenem descobrir patrons crítics i informació que aprofundeixin en la comprensió de la dinàmica dels GPCRs. Centrant-nos en el receptor beta2-adrenèrgic, aspirem a millorar la interpretació del comportament del receptor i a establir un marc sòlid per a aplicacions més àmplies en proteòmica.

(Español) Los receptores acoplados a proteínas G (GPCRs) son proteínas transmembrana que actúan como mediadores críticos entre las señales extracelulares y las respuestas intracelulares. Estas entidades altamente dinámicas orquestan una amplia variedad de procesos celulares en respuesta a diversos estímulos, incluidos hormonas, neurotransmisores y señales ambientales. Debido a su versatilidad y su papel central en la comunicación celular, los GPCRs son objetivos farmacológicos clave para el tratamiento de un amplio espectro de enfermedades, que abarca desde la diabetes y el Alzheimer hasta diversas formas de cáncer. A pesar de los importantes avances en la comprensión de sus paisajes conformacionales dinámicos, los mecanismos moleculares precisos que subyacen a sus transiciones transitorias e intrincadas, especialmente tras la unión de ligandos, siguen estando en gran medida ocultos por la complejidad de sus estructuras. Esto plantea importantes desafíos para la elucidación de los procesos que gobiernan sus mecanismos de señalización. En esta tesis, aprovechamos la riqueza de información generada por simulaciones de Dinámica Molecular mediante el uso de modelos avanzados de Aprendizaje Automático para ayudar a descifrar el complejo paisaje conformacional de los GPCRs. Un paso crucial de nuestro enfoque consiste en transformar los datos brutos de MD en formatos estructurados más adecuados para su análisis. Las Redes Neuronales Profundas, conocidas por su capacidad para capturar relaciones complejas dentro de grandes conjuntos de datos, constituyen el núcleo metodológico de esta tesis. Combinadas con técnicas de explicabilidad de última generación, estos modelos no solo proporcionan clasificaciones precisas, sino que también revelan mecanismos moleculares que impulsan el comportamiento de los GPCRs. Nuestro objetivo va más allá de construir modelos de clasificación fiables. Buscamos descubrir patrones críticos e información que profundicen nuestra comprensión de la dinámica de los GPCRs. Centrándonos en el receptor beta2-adrenérgico, aspiramos a mejorar la interpretación del comportamiento receptor y establecer un marco de trabajo robusto para aplicaciones más amplias en proteómica.