Caracterización genómica del carcinoma ampular peripancreático para la detección de nuevas oportunidades de tratamiento biológico dirigido a nuevas dianas terapéuticas

Abstract

Antecedents: El carcinoma d’ampolla de Vater (CAV) és una malaltia poc freqüent, caracteritzada per una gran heterogeneïtat clínicopatològica, amb un pronòstic extremadament desfavorable i escasses opcions de tractament. A dia d’avui, les seves característiques moleculars no estan adequadament estudiades, i no se sap si podrien tenir implicacions terapèutiques. Objectiu: Caracteritzar el perfil molecular del CAV i avaluar la utilitat clínica de l’anàlisi genòmica per identificar alteracions tractables i guiar teràpies personalitzades. Mètodes: Es va realitzar una anàlisi retrospectiva de les característiques clíniques, anatomopatològiques i genòmiques de pacients amb CAV tractats en un centre de referència en càncer com és l’Hospital Universitari Vall d’Hebron, entre els anys 2008 i 2023. Les mutacions genètiques es van categoritzar segons les vies moleculars, i les alteracions potencialment accionables es van classificar segons l’escala ESCAT. Les troballes moleculars clau es van validar en una cohort externa. Resultats: Es van incloure 78 pacients amb una edat mitjana de 66 anys; el 51,6% eren dones, i la majoria van ser tractats inicialment amb cirurgia (74,4%). Histològicament, es van classificar com a pancreatobiliars (48,7%), intestinals (24,3%) i mixtos (8,3%), o desconeguts (21,8%). Els percentatges de pacients diagnosticats en els estadis I, II, III i IV van ser del 23,1%, 11,5%, 37,2% i 28,2%, respectivament. Cal destacar que el subtipus intestinal va mostrar una major freqüència d’alteracions en la via TGF-β (25,9% vs. 6,1%, p=0,03), i de forma no significativa en la via WNT (33,3% vs. 15,2%, p=0,09). En la cohort completa, es van trobar alteracions moleculars potencialment accionables en el 52% dels pacients. Els tumors KRASWT van mostrar un enriquiment d’alteracions potencialment accionables ESCAT I-IIIA tant en la nostra cohort (37,2% vs. 9,4%; p=0,006) com en la cohort de validació externa (23,0% vs. 9,3%; p=0,01), incloent un 25,6% amb amplificació/mutació d’ERBB2, un 14,0% amb estat de deficiència de recombinació homòloga i un 7,4% amb estat d’inestabilitat de microsatèl·lites. Sis pacients van rebre teràpies dirigides segons les alteracions després de la progressió a la quimioteràpia, amb una taxa de resposta del 50% i dos pacients es van mantenir en tractament més d’un any. Conclusions: Els pacients amb CAV presenten un enriquiment d’alteracions accionables, especialment en tumors KRASWT, fet que suggereix que podrien beneficiar-se especialment d’enfocaments basats en l’oncologia de precisió en tumors rars.

Antecedentes: El carcinoma de ampolla de Vater (CAV) es una enfermedad poco frecuente, caracterizada por una gran heterogeneidad clínico-patológica, con un pronóstico extremadamente desfavorable y escasas opciones de tratamiento. A día de hoy sus características moleculares no están adecuadamente estudiadas, y no se conoce si podría tener implicaciones terapéuticas. Objetivo: Caracterizar el perfil molecular del CAV y evaluar la utilidad clínica del análisis genómico para identificar alteraciones tratables y guiar terapias personalizadas. Métodos: Realizamos un análisis retrospectivo de las características clínicas, anatomopatológicas y genómicas en pacientes con CAV tratados en un centro de referencia de cáncer como es el Hospital Universitari Vall d’Hebron, entre 2008 y 2023. Las mutaciones genéticas se categorizaron según las vías moleculares, y las alteraciones potencialmente accionables se clasificaron de acuerdo con la escala ESCAT. Los hallazgos moleculares clave se validaron en una cohorte externa. Resultados: Incluimos a 78 pacientes con una edad media de 66 años; el 51.6% eran mujeres, y la mayoría fueron tratados con cirugía de entrada (74.4%). Histológicamente, se clasificaron como pancreatobiliar (48.7%), intestinal (24.3%) y MIX (8.3%), o no conocido (21.8%). Los porcentajes de pacientes diagnosticados en los estadios I, II, III y IV fueron 23.1%, 11.5%, 37.2% y 28.2%, respectivamente. Cabe destacar que el subtipo intestinal mostró una mayor frecuencia de alteraciones en la vía TGF-β (25.9% vs. 6.1%, p=0.03), y de forma no significativa en la vía de WNT (33.3% va 15.2%, p=0.09). En la cohorte completa, se encontraron alteraciones moleculares potencialmente accionables en el 52% de los pacientes. Los tumores KRASWT mostraron un enriquecimiento en alteraciones potencialmente accionables ESCAT I-IIIA tanto en nuestra cohorte (37.2% vs. 9.4%; p=0.006) como en la cohorte de validación externa (23.0% vs. 9.3%; p=0.01), incluyendo un 25.6% de amplificación/mutación de ERBB2, 14.0% con estado de deficiencia de recombinación homóloga y 7.4% con estado de inestabilidad de microsatélites. Seis pacientes recibieron terapias dirigidas según las alteraciones después de la progresión a quimioterapia, con una tasa de respuesta del 50% y dos pacientes se mantuvieron en tratamiento más de un año. Conclusiones: Los pacientes con CAV presentan un enriquecimiento de alteraciones accionables, especialmente en tumores KRASWT, lo que sugiere que podrían beneficiarse particularmente de enfoques basados en oncología de precisión en tumores raros.

Background: Ampullary carcinoma (AC) is a rare disease characterized by substantial clinicopathological heterogeneity, an extremely poor prognosis, and limited treatment options. To date, its molecular landscape has not been adequately studied, and their potential therapeutic implications remain unknown. Aims: To characterize the molecular profile of AC and assess the clinical utility of genomic analysis in identifying actionable alterations and guiding personalized therapies Methods: We conducted a retrospective analysis of the clinical and genomic characteristics of patients with AC treated at Vall d’Hebron University Hospital, a tertiary cancer referral center, between 2008 and 2023. Genetic mutations were categorized according to molecular pathways, and potentially actionable alterations were classified based on the ESCAT scale. Key molecular findings were validated in an external cohort. Results: A total of 78 patients were included, with a median age of 66 years; 51.6% were female, and most were treated with primary surgery (74.4%). Histologically, tumors were classified as pancreatobiliary (48.7.3%), intestinal (24.3%), and mixed (5.1%) or unknown (21.8%). The proportions of patients diagnosed at stages I, II, III, and IV were 23.1%, 11.5%, 37.2% and 28.2%, respectively. Notably, the intestinal subtype exhibited a higher frequency of alterations in the TGF-β pathway (25.9% vs. 6.1%, p=0.03) and a non-significant trend in the WNT pathway (33.3% vs. 15.2%, p=0.09). Potentially actionable molecular alterations were identified in 52% of patients. Importantly, KRASWT tumors showed an enrichment in potentially actionable ESCAT I-IIIA alterations in both our cohort (37.2% vs. 9.4%; p=0.006) and the external validation cohort (23.0% vs. 9.3%; p=0.01), including 25.6% with ERBB2 amplification/mutation, 14.0% with homologous recombination deficiency, and 7.4% with microsatellite instability. Six patients received targeted therapies based on these alterations after progression on chemotherapy, achieving a response rate of 50%, with two patients remaining on treatment for more than one year. Conclusions: Patients with AC exhibit an enrichment of actionable alterations, especially in KRASWT, suggesting that they could particularly benefit from precision oncology approaches for rare cancers.