Determinants of HIV post-intervention control after HTI-based therapeutic vaccination in early-treated individuals

Abstract

Malgrat els avenços importants en el tractament antiretroviral (ART, per les seves sigles en anglès – Antiretroviral Treatment), una cura definitiva per al virus de la immunodeficiència humana (HIV, per les seves sigles en anglès – Human Immunodeficiency Virus) continua sent inabastable per als 39 milions de persones que viuen amb el HIV (PWH, per les seves sigles en anglès – People living with HIV) arreu del món, que continuen patint estigma, la càrrega d’una medicació de per vida i desigualtats en salut. El principal obstacle per a la curació del HIV és la persistència dels reservoris virals, constituïts per un conjunt de cèl·lules en les quals el genoma del HIV resta integrat en l’ADN de l’hoste. Després de la interrupció del ART, la replicació viral pot reprendre’s ràpidament, i la resposta immune antiviral de l’hoste és insuficient per contenir el rebrot viral. Al llarg de les darreres dues dècades, s’han intensificat els esforços de recerca amb l’objectiu de desenvolupar estratègies de curació, les quals es basen fonamentalment en la reducció o alteració del reservori viral i en l’entrenament del sistema immunitari per tal de detectar i eliminar les cèl·lules T infectades pel HIV. Tanmateix, els assaigs clínics orientats a la curació del HIV es troben amb nombrosos reptes. Davant la manca de biomarcadors validats que permetin predir el control virològic després de la interrupció del ART, les interrupcions analítiques del tractament (ATI, per les seves sigles en anglès – Analytical Treatment Interruption) i la inclusió de grups placebo esdevenen, actualment, les úniques eines fiables per avaluar l’eficàcia de les estratègies en investigació. No obstant això, les ATI comporten múltiples desafiaments, tant logístics com ètics. En aquest context, la defensa dels drets de les PWH, liderada per la mateixa comunitat, ha tingut un paper essencial en la configuració de l’agenda de recerca per a la curació del HIV, així com en la promoció de l’exploració d’enfocaments innovadors pel que fa al disseny i la implementació d’assaigs clínics que avaluïn el control virològic en absència de ART. La participació continuada de les PWH en aquests assaigs reflecteix el compromís col·lectiu de la comunitat per avançar més enllà de la dependència del ART i cap a solucions de remissió sostenibles. La present tesi té com a objectiu ampliar el coneixement sobre l’impacte del inici ràpid del ART durant la infecció aguda o recent pel HIV mitjançant la implementació d’una cohort anomenada Early-cART. Així mateix, es proposa avaluar la seguretat, la immunogenicitat i l’eficàcia d’una nova vacuna de cèl·lules T (HTI), administrada sola o en combinació amb l’agonista del TLR7 vesatolimod (VES), en PWH tractades dins dels primers sis mesos posteriors a l’adquisició de la infecció, a través de dos assaigs clínics independents, aleatoritzats i controlats amb placebo. Finalment, la tesi també es planteja analitzar com aquests resultats poden contribuir al disseny de futurs assaigs de remissió, incorporant marcadors immunològics capaços de predir els resultats post-ATI.

A pesar de los importantes avances en el tratamiento antirretroviral (ART, por sus siglas en inglés- Antiretroviral treatment), una cura definitiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, por sus siglas en inglés, Human Immunodeficiency Virus) sigue siendo inalcanzable para los 39 millones de personas que viven con HIV (PWH, por sus siglas en inglés- People living with HIV) en todo el mundo, quienes continúan experimentando estigma, la carga de una medicación de por vida y desigualdades en salud. El principal obstáculo para la curación del HIV es la persistencia de los reservorios virales, que consisten en un conjunto de células en las que el genoma del HIV está integrado en el ADN del huésped. La replicación viral es capaz de reanudarse rápidamente tras la interrupción del ART, y la respuesta inmune antiviral del huésped es incapaz de contener este rebote viral. En ausencia de biomarcadores validados capaces de predecir el control virológico tras la interrupción del ART, las interrupciones analíticas del tratamiento (ATI, por sus siglas en inglés- Analytical Treatment Interruption) y la inclusión de grupos placebo se presentan como las únicas herramientas fiables para evaluar la eficacia de las estrategias en investigación. Sin embargo, las ATI conllevan diversos retos, tanto logísticos como éticos. La defensa de los derechos de las PWH, impulsada desde la propia comunidad, ha desempeñado un papel fundamental en el diseño de la agenda de investigación sobre la cura del HIV, así como en la promoción de la necesidad de explorar enfoques innovadores en el diseño e implementación de ensayos de control del HIV en ausencia de ART. La participación continua de las PWH en ensayos clínicos el compromiso de la comunidad por avanzar más allá de la dependencia del ART y hacia soluciones sostenibles de remisión. En esta tesis, me propuse evaluar la seguridad, inmunogenicidad y eficacia de una nueva vacuna terapéutica contra el VIH, basada en el inmunógeno HTI (HIVACAT T-cell Immunogen), sola o en combinación con el agonista de TLR7 Vesatolimod (VES), en PWH tratadas durante los primeros seis meses tras la adquisición del HIV, en el contexto de dos ensayos clínicos independientes, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo.

Despite significant advances in antiretroviral therapy (ART), a definitive cure for human immunodeficiency virus (HIV) remains elusive for the 39 million people living with HIV (PWH) worldwide who continue to experience stigma, lifelong medication burdens, and health disparities. The primary obstacle to curing HIV is the persistence of an HIV reservoir, which consists of a pool of cells in which HIV’s genome is integrated into the host’s DNA. Viral replication can rapidly restart upon ART discontinuation, and the host’s antiviral immune response is unable to contain this viral resurgence. Significant efforts have been made over the last 20 years of HIV cure research, aimed at reducing or perturbing the viral reservoir and training the immune system to detect and eliminate HIV-1 infected T cells. Importantly, cure clinical trials face several challenges. In the absence of validated biomarkers able to predict post-intervention virological control after ART cessation, analytical treatment interruptions (ATI) and inclusion of placebo groups are the only reliable tools to assess the efficacy of a tested strategy. However, ATI harbor several logistical and ethical challenges. Community-driven advocacy has played a pivotal role in shaping the HIV cure research agenda, as well as in reinforcing the necessity of exploring innovative approaches when designing and implementing HIV remission trials. The continued engagement of PWH in clinical trials underscores the collective determination to move beyond ART dependency toward sustainable remission solutions. In this thesis, I aimed to evaluate the safety, immunogenicity, and efficacy of a novel therapeutic vaccine for HIV, based on the HIVACAT T-cell immunogen (HTI), alone or in combination with the TLR7 agonist Vesatolimod (VES), in PWH treated within the first six months after HIV acquisition in two independent, randomized, double-blinded, placebo-controlled clinical trials. After the introduction, I provide the description of the Early-cART cohort as a research platform from which potential candidates for the discussed HIV cure trials described in Articles 1 and 2 were identified. We also evaluate the impact of the implementation of the Early-cART cohort on the reduction in the time from HIV acquisition to ART initiation in individuals newly diagnosed of HIV in the acute and recent phase of infection and the immunovirological outcomes of early ART initiation. In Article 1 of the compendium, I present the results of the first clinical trial evaluating a combination of HTI-based vaccines in early-treated individuals: the AELIX-002 trial. AELIX-002 demonstrated that HTI vaccines were safe and immunogenic, inducing strong, polyfunctional, and broad CD4 and CD8 T-cell responses specific to HTI. Notably, AELIX-002 provided the first clinical signal of efficacy of a therapeutic HIV vaccine, with exploratory analyses suggesting that prolonged ART-free periods in vaccinated individuals lacking protective HLA alleles were associated with vaccine-induced HTI-specific T-cell responses. In Article 2 of the compendium, results from the AELIX-003 trial are presented. AELIX-003 study was built on finding from AELIX-002 and evaluated the combination of HTI vaccines with VES also in early treated individuals. Although the combination was safe and immunogenic, no clear additional benefit over HTI vaccination alone was observed in terms of viral control. However, VES may have contributed to maintaining robust HTI-specific responses through a less complex vaccination regimen. I then discuss the implications of results from both studies in the HIV cure field, and how can these results can provide clues for the developing future strategies. Finally, in the future perspectives section, I provide an integration of individual participant’s data from AELIX-002 and AELIX-003 in a pooled analysis, leveraging the large and homogeneous cohort to validate immunological correlates of ATI outcomes and to explore additional biomarkers predictive of extended ART-free periods and improved viral control during ATI.