Early Life Exposure to Endocrine Disrupting Chemicals and Its Impact on Obesity and Cardiometabolic Health in Childhood and Adolescence

Abstract

L'augment global de l'obesitat i la síndrome metabòlica (SM) s'ha atribuït tradicionalment a factors genètics i d'estil de vida. Tot i que l'evidència experimental dona suport a la Hipòtesi dels Disruptors del Metabolisme, que vincula els disruptors endocrins (DEs) amb la disrupció metabòlica, els estudis epidemiològics continuen sent inconsistents. Pocs estudis han seguit els infants fins a l'adolescència, la majoria s'han limitat a l'índex de massa corporal (IMC) com a principal indicador de salut, i l'avaluació de les mescles químiques continua sent poc explorada.

Aquesta tesi es basa en dues hipòtesis clau: (1) que els DEs poden alterar els processos metabòlics, contribuint a l'obesitat i a la SM (Hipòtesi dels Disruptors del Metabolisme), i (2) que l'exposició en etapes primerenques de la vida, particularment durant el període prenatal i la infància, representa una finestra crítica que influeix en el risc de malaltia a llarg termini (paradigma dels Orígens del Desenvolupament de la Salut i la Malaltia). L'objectiu principal d'aquesta tesi va ser examinar l'impacte de l'exposició primerenca a DEs, tant individualment com en mescles, en l'obesitat i la salut cardiometabòlica durant la infància i l'adolescència.

Es van utilitzar dades d'11 cohorts de naixement longitudinals d'Europa, Amèrica del Nord i Amèrica Central. Es va quantificar una àmplia gamma de substàncies químiques persistents i no persistents, així com metalls. L'obesitat es va avaluar mitjançant puntuacions z de l'IMC, perímetre de la cintura i bioimpedància, mentre que els índexs de risc cardiometabòlic/SM es van construir amb mesures de pressió arterial, triglicèrids, colesterol HDL i nivells d'insulina en la infància i l'adolescència. També es van examinar signatures moleculars (proteïnes i metabòlits específics) en la infància. Es van aplicar anàlisis d'exposicions individuals i de mescles, incloent-hi la regressió de màquina kernel bayesiana (BKMR), la regressió de suma ponderada de quantils bayesiana (BWQSR) i un nou enfocament BWQSR de tipus Lasso per a múltiples grups.

Els resultats suggereixen que l'exposició prenatal a certs parabens i ftalats pot augmentar el risc d'obesitat infantil. L'exposició prenatal a pesticides organoclorats es va associar amb un major risc cardiometabòlic en l'adolescència i amb un IMC més elevat al llarg de la infància i l'adolescència. L'exposició prenatal a mescles de metalls, pesticides organoclorats, PFAS i PBDEs es va associar amb disrupcions metabòliques adverses i un augment del risc de SM en la infància. Finalment, l'exposició prenatal a pesticides organoclorats, PFAS i metalls, juntament amb l'exposició infantil a fenols i ftalats de pes molecular elevat, podrien contribuir a la persistència de l'obesitat en l'adolescència, amb els metalls actuant a través de vies proinflamatòries.

En general, aquesta tesi aporta evidència que l'exposició primerenca a DEs, tant individualment com en mescles, podria contribuir a les epidèmies globals d'obesitat i SM. Donada la presència generalitzada d'aquests compostos i la creixent prevalença d'obesitat i SM, aquests resultats tenen importants implicacions per a la salut pública.

El aumento global de la obesidad y el síndrome metabólico (SM) se ha atribuido tradicionalmente a factores genéticos y de estilo de vida. Si bien la evidencia experimental respalda la Hipótesis de los Disruptores del Metabolismo, que vincula los disruptores endocrinos (DEs) con la disrupción metabólica, los estudios epidemiológicos siguen siendo inconsistentes. Pocos estudios han seguido a los niños hasta la adolescencia, la mayoría se han limitado al índice de masa corporal (IMC) como principal indicador de salud, y la evaluación de las mezclas químicas sigue siendo poco explorada. Esta tesis se basa en dos hipótesis clave: (1) que los DEs pueden alterar los procesos metabólicos, contribuyendo a la obesidad y al SM (Hipótesis de los Disruptores del Metabolismo), y (2) que la exposición en etapas tempranas de la vida, particularmente durante el período prenatal y la infancia, representa una ventana crítica que influye en el riesgo de enfermedad a largo plazo (paradigma de los Orígenes del Desarrollo de la Salud y la Enfermedad). El objetivo principal de esta tesis fue examinar el impacto de la exposición temprana a DEs, tanto individualmente como en mezclas, en la obesidad y la salud cardiometabólica durante la infancia y la adolescencia. Se utilizaron datos de 11 cohortes de nacimiento longitudinales de Europa, América del Norte y América Central. Se cuantificó una amplia gama de sustancias químicas persistentes y no persistentes, así como metales. La obesidad se evaluó mediante puntuaciones z del IMC, circunferencia de la cintura y bioimpedancia, mientras que los índices de riesgo cardiometabólico/SM se construyeron con mediciones de presión arterial, triglicéridos, colesterol HDL y niveles de insulina en la infancia y la adolescencia. También se examinaron firmas moleculares (proteínas y metabolitos específicos) en la infancia. Se aplicaron análisis de exposiciones individuales y de mezclas, incluyendo Regresión de máquina kernel bayesiana (BKMR), Regresión de suma ponderada de cuantiles bayesiana (BWQSR) y un novedoso enfoque BWQSR de tipo Lasso para múltiples grupos. Los hallazgos sugieren que la exposición prenatal a ciertos parabenos y ftalatos puede aumentar el riesgo de obesidad infantil. La exposición prenatal a pesticidas organoclorados se asoció con un mayor riesgo cardiometabólico en la adolescencia y un mayor IMC a lo largo de la infancia y la adolescencia. La exposición prenatal a mezclas de metales, pesticidas organoclorados, PFAS y PBDEs se asoció con disrupciones metabólicas adversas y un mayor puntaje de riesgo de SM en la infancia. Finalmente, la exposición prenatal a pesticidas organoclorados, PFAS y metales, junto con la exposición infantil a fenoles y ftalatos de alto peso molecular, podrían contribuir a la persistencia de la obesidad en la adolescencia, con los metales actuando a través de vías proinflamatorias. En general, esta tesis aporta evidencia de que la exposición temprana a DEs, tanto individualmente como en mezclas, podría contribuir a las epidemias globales de obesidad y SM. Dada la presencia generalizada de estos compuestos y la creciente prevalencia de obesidad y SM, estos hallazgos tienen importantes implicaciones para la salud pública.

The global rise in obesity and metabolic syndrome (MetS) has traditionally been attributed to genetic and lifestyle factors. While experimental evidence supports the Metabolism Disrupting Chemical Hypothesis—linking endocrine-disrupting chemicals (EDCs) to metabolic dysregulation—epidemiological studies remain inconsistent. Few studies have followed children into adolescence, most have been limited to Body Mass Index (BMI) as the main health outcome, and the assessment of chemical mixtures remains underexplored. This thesis is based on two key hypotheses: (1) that EDCs can disrupt metabolic processes, contributing to obesity and MetS (Metabolism Disrupting Hypothesis), and (2) that early-life exposure, particularly during prenatal and childhood periods, represents a critical window influencing long-term disease risk (Developmental Origins of Health and Disease paradigm). The main aim of this thesis was to examine the impact of early-life exposure to EDCs, individually and as mixtures, on obesity and cardiometabolic health throughout childhood and adolescence. We used data from 11 longitudinal birth cohorts from Europe, North America, and Central America. A wide range of persistent and non-persistent chemicals, and metals were quantified. Obesity was evaluated using BMI z-scores, waist circumference, and bioimpedance, while MetS/cardiometabolic risk scores were constructed including blood pressure, triglycerides, HDL cholesterol, and insulin levels in childhood and adolescence. Molecular signatures (targeted proteins and metabolites) in childhood were also examined. We applied single-exposure and mixture analyses, including Bayesian Kernel Machine Regression, Bayesian Weighted Quantile Sum Regression (BWQSR), and a novel multi-group lasso-type BWQSR approach. The findings suggest that prenatal exposure to certain parabens and phthalates may increase childhood obesity risk. Prenatal exposure to organochlorine pesticides was associated with cardiometabolic risk in adolescence and higher BMI across childhood and adolescence. Prenatal exposure to mixtures of metals, organochlorine pesticides, PFAS, and PBDEs were associated to adverse metabolic dysregulations and higher MetS risk score in childhood. Finally, prenatal exposure to organochlorine pesticides, PFAS, and metals along with childhood exposure to phenols and high-molecular weight phthalates may contribute to obesity persisting into adolescence, with metals potentially acting through pro-inflammatory pathways. Overall, this thesis provides evidence that early-life exposure to EDCs, both individually and as mixtures, may contribute to the global obesity and MetS epidemics. Given the widespread presence of these chemicals and the increasing burden of obesity and MetS, these findings have relevant public health implications.