Respiratory viruses in childhood: surveillance, analysis, and modelling of their epidemiological dynamics. The case of Catalonia.

Abstract

(English) This PhD thesis focused on the characterisation and understanding of the dynamics of SARS-CoV-2, influenza, and respiratory syncytial virus (RSV) in children in Catalonia over the last decade. Through a combination of empirical epidemiological analyses and dynamic modelling approaches, the study explored how the COVID-19 pandemic disrupted the seasonality and interaction patterns of respiratory viruses, altering their epidemiological behaviour and public health impact. We described epidemiological changes before, during and after the pandemic, highlighting the distinct post-pandemic behaviour of SARS-CoV-2 in children, that after the emergence of the Omicron variant and together with vaccination, has ceased to produce severe outcomes and predictable epidemic waves like influenza and RSV. Influenza and RSV, in turn, showed a progressive return to their pre-pandemic epidemic patterns, but they are not in a stationary state yet. The thesis introduced new epidemiological indicators, such as the epidemic potential growth (EPG), risk diagrams and risk panels, which were successfully applied for real-time epidemic surveillance. Additionally, empirical Gompertz models were employed to retrospectively analyse pre-pandemic epidemic dynamics of influenza and RSV, providing a quantitative framework for comparing the two viruses’ epidemic curves and identifying consistent patterns in their magnitude and timing and to verify post pandemic changes. These models served as well for predicting pre- and post-pandemic (when possible) epidemic peaks almost a month in advance with a maximum of a one-week error margin and magnitude falling within the 95% CI of the models, while human supervision and intervention enhanced their performance. To better understand the factors modulating influenza transmission, a SEIR compartmental model was developed, using a two-step transmissivity function that was ultimately related to meteorological factors. This model revealed a significant association between temperature and influenza transmissivity, following a two-week delayed effect, offering valuable insights into the environmental drivers of seasonal influenza epidemics. We also evaluated the real-world effectiveness of preventive strategies against RSV, particularly the monoclonal antibody nirsevimab, which demonstrated high effectiveness in reducing hospital admissions and paediatric intensive care unit (PICU) admissions by more than 80%. Furthermore, this work questioned long-standing assumptions regarding the role of children as primary drivers of respiratory virus epidemics. While confirming their value as a sentinel population for early epidemic detection given their frequent contact rates and active surveillance, the results suggest that children may not necessarily initiate epidemics, especially for viruses like influenza. This finding invites a reconsideration of public health strategies and control measures traditionally directed at the paediatric population. In conclusion, this thesis contributed to a deeper understanding of paediatric respiratory virus epidemiology in Catalonia, validated new modelling tools and surveillance indicators, and laid the groundwork for improving epidemic forecasting and prevention strategies in the post-pandemic context: placing children in the spotlight but safeguarding them from assuming responsibilities that belong to all of us.

(Català) Aquesta tesi doctoral s'ha centrat en la caracterització i estudi de la dinàmica del SARS-CoV-2, el virus de la influença (grip) i el virus respiratori sincitial (VRS) en nens i nenes de Catalunya durant l'última dècada. Per mitjà d'una combinació d'anàlisis empíriques epidemiològiques i de modelització dinàmica, hem explorat com la pandèmia de la COVID-19 ha alterat l'estacionalitat i els patrons d'interacció dels virus respiratoris, modificant el seu comportament epidemiològic i impacte en la salut pública. Hem descrit els canvis epidemiològics abans, durant i després de la pandèmia, destacant el comportament distintiu del SARS-CoV-2 en nens i nenes després de l'aparició de la variant Òmicron i l’inici de la vacunació, deixant de generar malaltia greu i onades epidèmiques previsibles com la grip i el VRS. Aquests, d’altra banda, han mostrat un retorn progressiu als seus patrons epidèmics pre-pandèmia, tot i que encara no es troben en un estat estacionari. També hem introduït nous indicadors epidemiològics, com el potencial de creixement epidèmic (EPG per les sigles en anglès), i els diagrames i panells de risc, que s'han aplicat amb èxit per a la vigilància epidèmica en temps real. A més, hem emprat models empírics basats en la corba de Gompertz per analitzar retrospectivament la dinàmica epidèmica pre-pandèmia de la grip i el VRS, proporcionant un marc quantitatiu per comparar les corbes epidèmiques dels dos virus i identificar patrons consistents en la seva magnitud i cronologia, permetent-nos verificar canvis post-pandèmics. Aquests models també han servit per predir els seus pics epidèmics pre- i post-pandèmia (quan fou possible) amb gairebé un mes d'antelació, amb un marge màxim d'error d'una setmana i una magnitud que cau dins de l'interval de confiança del 95% dels models, tot i que la supervisió i intervenció humana milloren el seu rendiment. Per comprendre millor els factors que modulen la transmissió de la grip, hem desenvolupat un model SEIR de compartiments, utilitzant una funció de transmissibilitat en dos passos que s'ha aconseguit relacionar amb factors meteorològics. Aquest model ha revelat una associació significativa entre la temperatura i la transmissivitat de la grip, amb un retard de dues setmanes, el que ofereix indicis sobre l’impacte que poden tenir variables mediambientals en les epidèmies estacionals de grip. També s'ha avaluat l'efectivitat pràctica de les estratègies preventives contra el VRS, particularment l'anticòs monoclonal nirsevimab, que ha demostrat una alta efectivitat en la reducció d'hospitalitzacions i d'ingressos a la unitat de cures intensives pediàtriques (UCIP), de més del 80%. A més, aquest treball ha qüestionat suposicions històriques sobre el paper dels nens i les nenes com a principals impulsors de les epidèmies de virus respiratoris. Tot i que s'ha confirmat el seu valor com a població sentinella per a la ràpida detecció de les infeccions que circulen donada la seva elevada taxa de contacte i vigilància activa, els resultats suggereixen que no necessàriament inicien les epidèmies, especialment per a virus com la grip. Aquest descobriment convida a reconsiderar les estratègies de salut pública i mesures de control tradicionalment dirigides a la població pediàtrica. En conclusió, aquesta tesi ha contribuït a una comprensió més profunda de l'epidemiologia dels virus respiratoris pediàtrics a Catalunya, ha validat noves eines de modelització i indicadors de vigilància i ha establert les bases per millorar la predicció d'epidèmies i les estratègies de prevenció en el context post-pandèmia: posant els nens i nenes al centre, però protegint-los d'assumir responsabilitats que ens corresponen a tots i totes.

(Español) Esta tesis doctoral se ha centrado en la caracterización y estudio de la dinámica del SARS-CoV-2, el virus de la influenza (gripe) y el virus respiratorio sincitial (VRS) en niños y niñas de Cataluña durante la última década. A través de una combinación de análisis empíricos epidemiológicos y de modelización dinámica, hemos explorado cómo la pandemia de la COVID-19 ha alterado la estacionalidad y los patrones de interacción de los virus respiratorios, modificando su comportamiento epidemiológico e impacto en la salud pública. Hemos descrito los cambios epidemiológicos antes, durante y después de la pandemia, destacando el comportamiento distintivo del SARS-CoV-2 en niños y niñas tras la aparición de la variante Ómicron y la introducción de la vacunación, tal que ha dejado de producir enfermedad grave y epidemias previsibles como hacen la gripe y el VRS. La gripe y el VRS, a su vez, han mostrado un retorno progresivo a sus patrones epidémicos prepandemia, aunque aún no parecen estar en un estado estacionario. También hemos introducido nuevos indicadores epidemiológicos, como el potencial de crecimiento epidémico (EPG, por las siglas en inglés) y los diagramas y paneles de riesgo, que se han aplicado con éxito para la vigilancia epidémica en tiempo real. Además, hemos empleado modelos empíricos basados en la ecuación de Gompertz para analizar retrospectivamente la dinámica epidémica prepandemia de la gripe y el VRS, proporcionando un marco cuantitativo para comparar las curvas epidémicas de los dos virus e identificar patrones consistentes en su magnitud y cronología y verificar cambios postpandemia. Estos modelos también han servido para predecir sus picos epidémicos, pre- y postpandemia (cuando fuere posible) con casi un mes de antelación, con un margen máximo de error de una semana y una magnitud que cae dentro del intervalo de confianza del 95% de los modelos, pero mejorando su rendimiento gracias a la intervención y supervisión humana continua. Para comprender mejor los factores que modulan la transmisión de la gripe, hemos desarrollado un modelo SEIR compartimental, utilizando una función de transmisividad en dos pasos que se ha conseguido relacionar con factores meteorológicos. Este modelo ha revelado una asociación significativa entre la temperatura y la transmisividad de la gripe, con un retraso de dos semanas, lo que evidencia el potencial efecto de las variables medioambientales en las epidemias estacionales de gripe. También se ha evaluado la efectividad práctica de las estrategias preventivas contra el VRS, particularmente el anticuerpo monoclonal nirsevimab, que ha demostrado una alta efectividad en la reducción de hospitalizaciones y de ingresos en la unidad de cuidados intensivos pediátricos (UCIP), de más del 80%. Además, este trabajo ha cuestionado suposiciones históricas sobre el papel de los niños y niñas como principales impulsores de las epidemias de virus respiratorios. Aunque se ha confirmado su valor como población centinela para la detección temprana de las infecciones circulantes, dada su elevada tasa de contacto y vigilancia activa, los resultados sugieren que no necesariamente inician las epidemias, especialmente para virus como la gripe. Este hallazgo invita a reconsiderar las estrategias de salud pública y medidas de control tradicionalmente dirigidas a la población pediátrica. En conclusión, esta tesis ha contribuido a una comprensión más profunda de la epidemiología de los virus respiratorios pediátricos en Cataluña, ha validado nuevas herramientas de modelización e indicadores de vigilancia y ha sentado las bases para mejorar la predicción de epidemias y las estrategias de prevención en el contexto postpandemia: poniendo a los niños y niñas en el centro, pero protegiéndolos de asumir responsabilidades que nos corresponden a todos y todas.