Development of a brain-penetrant formulation of SN-38 using shuttle peptides for the treatment of pediatric high-grade gliomas
llistat de metadades
Autor/a
Director/a
Montero Carcaboso, Ángel
Teixidó Turà, Meritxell
Tutor/a
Ventura Pujol, Francesc
Fecha de defensa
2025-04-25
Páginas
197 p.
Departamento/Instituto
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
Resumen
[eng] Drug delivery to the brain remains a significant challenge due to the integrity of the blood-brain barrier (BBB), which protects the brain tissue. In this study, we present the design and preclinical development of a novel drug delivery system for the treatment of pediatric high-grade gliomas. The new medicine, named G2B-002, is based on the solubilization and load of the insoluble but highly cytotoxic topoisomerase I inhibitor, SN-38 lactone, into micelles incorporating the blood brain barrier shuttle peptide MiniAp4. By leveraging on the properties of the MiniAp4 peptide, we evaluated the pharmacokinetic profile of G2B-002 in brain, cerebrospinal fluid and plasma, and its antitumor activity in pediatric CNS and extra-CNS orthotopic and subcutaneous tumor models. Our findings demonstrate that systemically administered G2B-002 crosses the BBB and delivers biologically active amounts of SN-38 lactone to the brain parenchyma, resulting in robust antitumor activity against orthotopic xenografts of pediatric high-grade pediatric glioma, specifically diffuse midline gliomas. These pathologies lack of an effective treatment, making our findings suitable for clinical translation.
[cat] L'administració de fàrmacs al cervell continua sent un repte significatiu a causa de la integritat de la barrera hematoencefàlica (BHE), que protegeix el teixit cerebral. En aquest estudi, presentem el disseny i el desenvolupament preclínic d’un nou sistema d’administració de fàrmacs per al tractament dels gliomes pediàtrics d’alt grau. El nou medicament, anomenat G2B-002, es basa en la solubilització i càrrega de l’inhibidor de la topoisomerasa I, SN-38 lactona, un compost insoluble però altament citotòxic, en micel·les que incorporen el pèptid transportador de la barrera hematoencefàlica MiniAp4. Aprofitant les propietats del pèptid MiniAp4, hem avaluat el perfil farmacocinètic de G2B-002 en cervell, líquid cefalorraquidi i plasma, així com la seva activitat antitumoral en models tumorals pediàtrics ortotòpics i subcutanis del sistema nerviós central (SNC) i fora d’aquest. Els nostres resultats demostren que l’administració sistèmica de G2B-002 travessa la BHE i transporta quantitats biològicament actives de SN-38 lactona fins al parènquima cerebral, produint una activitat antitumoral potent contra xenotransplantaments ortotòpics de gliomes pediàtrics d’alt grau, específicament els gliomes difusos de la línia mitjana. Aquestes patologies manquen d’un tractament efectiu, fet que fa que els nostres resultats siguin adequats per a la seva translació clínica.
Palabras clave
Barrera hematoencefàlica; Barrera hematoencefálica; Blood-brain barrier; Administració de medicaments; Administración de medicamentos; Administration of drugs; Quimioteràpia del càncer; Quimioterapia del cáncer; Cancer chemotherapy; Tumors cerebrals; Tumores cerebrales; Brain tumors; Pèptids; Péptidos; Peptides
Materias
616 - Patología. Medicina clínica. Oncología
Área de conocimiento
Nota
Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut de Recerca Sant Joan de Déu (IRSJD)
Citación recomendada
Derechos
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.