El papel oncogénico del correceptor CDO en el Rabdomiosarcoma: una nueva diana terapéutica contra la vía Hedgehog. Caracterización preclínica de un nuevo compuesto anti-CDO

Autor/a

Zarzosa Martínez, Patricia

Director/a

Gallego Melcón, Soledad

Roma Castanyer, Josep

Tutor/a

Bayascas Ramírez, José Ramón

Data de defensa

2022-03-25

Pàgines

283 p.



Programa de doctorat

Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Bioquímica, Biologia Molecular i Biomedicina

Resum

El rabdomiosarcoma (RMS) es el sarcoma de partes blandas más común en la infancia. Está constituido por un grupo muy heterogéneo de tumores malignos de origen mesenquimal que recapitulan características fenotípicas y biológicas del músculo esquelético embrionario. Los avances en la caracterización molecular han permitido la estratificación de estos tumores en dos grupos con alta repercusión pronóstica, divididos en función de la presencia –RMS fusión positivos (RMS-FP)– o ausencia –RMS fusión negativos (RMS-FN)– de dos translocaciones específicas entre los genes PAX3 o PAX7 y el gen FOXO1, asociadas a una mayor agresividad. Siendo la variante PAX3-FOXO1 la de peor pronóstico. El tratamiento actual de los pacientes de alto riesgo incluye una agresiva estrategia multimodal de quimioterapia, cirugía y radioterapia. Sin embargo, las tasas de mortalidad de este grupo no han mejorado durante décadas y se mantienen alrededor del 75%. En consecuencia, el desarrollo de terapias dirigidas podría mejorar no sólo la supervivencia de este grupo, sino también las toxicidades asociadas al tratamiento de todos los pacientes. La vía de señalización del desarrollo embrionario Hedgehog (Hh) ha sido involucrada tanto en el origen como en la agresividad del RMS, por lo que constituye una atractiva diana molecular en esta neoplasia. Nuestro grupo fue el primero en relacionar la activación aberrante de la vía con la sobreexpresión de los ligandos Hh, estableciendo un modelo de activación de la vía Hh ligando-dependiente en el RMS. La activación de la vía estándar implica la unión del ligando al receptor Patched (PTCH), permitiendo la activación de Smoothened (SMO) y la posterior activación de las proteínas Gli (GLI1-3), los principales efectores de la vía. Sin embargo, existen otros correceptores (BOC y CDO) que también pueden unirse a los ligandos y parecen ser necesarios para la activación completa de la señalización. Los inhibidores Hh desarrollados en la clínica actúan inhibiendo SMO y sólo han demostrado eficacia en tumores con activación de la vía independiente de ligando. El objetivo principal de este proyecto es el desarrollo de una estrategia de inhibición de la vía Hh con potencial terapéutico en el RMS. Con este propósito, se han desarrollado dos planteamientos diferentes: [1] La inhibición de la unión de los ligandos Hh con el receptor PTCH y [2] La caracterización molecular de los correceptores BOC y CDO y su inhibición como posible nueva estrategia terapéutica. La filosofía general de esta tesis reside en completar el estudio molecular con una perspectiva traslacional, pretendiendo abordar no sólo el impasse en la supervivencia, sino también los inconvenientes asociados a las terapias actuales. Los resultados más relevantes presentados en esta tesis incluyen la identificación de CDO como una nueva diana molecular con un potencial antioncogénico excepcional y el desarrollo y la evaluación preclínica de un nuevo compuesto experimental (SLT-0436) –actualmente en fases nacionales en USA, UE y Japón–, como posible terapia dirigida contra el RMS. Concretamente, la inhibición de CDO compromete la viabilidad e induce la apoptosis y la diferenciación de las células de RMS, de manera acentuada en el subtipo de RMS más agresivo, PAX3- FOXO1. Adicionalmente, hemos vinculado la inhibición de CDO con el factor de transcripción GLI3, suscitando su posible implicación en la oncogenicidad del RMS y proponiendo su estudio como una nueva diana molecular con potencial terapéutico. En resumen, en esta tesis se describe por primera vez el papel oncogénico del correceptor CDO en RMS, posicionándolo como una prometedora diana terapéutica contra la vía Hh, no sólo en el RMS, sino también en otros tumores con activación ligando dependiente de esta vía.


Rhabdomyosarcoma (RMS) is the most common soft tissue sarcoma in children. It is a highly heterogeneous group of malignant tumours of mesenchymal origin that phenotypically and biologically resemble embryonic skeletal muscle. Advances in molecular characterization allow patients stratification in RMS fusion-positive (RMS-FP) or RMS fusion-negative (RMS-FN), depending on the presence of PAX3 or PAX7 genes translocation with FOXO1. Both translocations have been associated with greater aggressiveness, being the PAX3-FOXO1 variant the one with the worst prognosis. High-risk patients receive an aggressive multimodal treatment strategy based on chemotherapy, surgery, and radiotherapy. However, the mortality rates of this group have not improved for decades and remain around 75%. Therefore, targeted therapies are crucial to prolonging patient survival while minimizing toxicity. The Hedgehog (Hh) signalling pathway has been involved in the origin and aggressiveness of RMS, making it an attractive molecular target in this neoplasm. Our group was the first to link aberrant Hh activation with the overexpression of Hh ligands, establishing a model of ligand-dependent activation of the Hh pathway in RMS. The activation of the standard pathway involves the binding of the ligand to the Patched receptor (PTCH), allowing the activation of Smoothened (SMO) and the subsequent activation of the Gli proteins (GLI1-3), the main effectors of the pathway. However, new ligand-binding components (BOC and CDO) have been identified as necessary coreceptors to promote Hh signalling. Clinically developed Hh inhibitors act at the SMO level and have only shown efficacy in tumours with ligand-independent pathway activation. The main objective of this project is to develop new strategies of therapeutic potential in RMS focused on the inhibition of the Hh pathway. For this purpose, two approaches were adopted: [1] The inhibition of the binding of the Hh ligands with the PTCH receptor and [2] The molecular characterization of BOC and CDO coreceptors and their inhibition as new therapeutic strategies. The general philosophy of this thesis is to complete molecular biology with a translational perspective, trying to address not only the impasse in survival but also the inconveniences associated with current therapies. The most relevant results presented in this thesis include the identification of CDO as a new molecular target with exceptional anti-oncogenic potential and the development and preclinical evaluation of a new experimental compound (SLT-0436) –currently in national phases in the USA, EU, and Japan–, as possible therapy directed against RMS. Specifically, CDO inhibition compromises viability and induces apoptosis and differentiation of RMS cells, particularly accentuated in the most aggressive RMS subtype, PAX3-FOXO1. Additionally, we have linked the inhibition of CDO with the transcription factor GLI3, raising its possible implication in the oncogenicity of RMS and proposing its study as a new molecular target with therapeutic potential. In summary, this thesis describes the oncogenic role of the CDO coreceptor in RMS for the first time. Therefore, proposing its inhibition as a new and promising therapeutic strategy against the Hh pathway in RMS and other tumours with ligand-dependent activation of this pathway.

Paraules clau

Càncer; Cáncer; Cancer; Teràpies dirigidas; Terapias dirigidas; Targeted therapies; Correceptor CDO; CDO Co-receptor 

Matèries

577 - Bioquímica. Biologia molecular. Biofísica

Àrea de coneixement

Ciències Experimentals

Documents

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L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-sa/4.0/
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