Estudi d’incorporació i alliberament de fàrmacs amb noves formes de dosificació basades en sistemes micro-nanoestructurats

Abstract

Els materials porosos polimèrics, també denominats escumes sòlides, són materials sòlids de baixa densitat i elevat volum de porus. Són ben coneguts per la seva varietat d’aplicacions i constitueixen una part integral de diverses formes de dosificació. La xarxa porosa és important per determinar fenòmens relacionats amb l’administració de medicaments, tals com la dissolució, adsorció i difusió de fàrmacs. S’ha descrit l’ús de materials mesoporosos per incorporar i posteriorment alliberar diverses molècules d’interès farmacèutic i s’ha demostrat que molècules de diferents mides poden quedar atrapades als porus mitjançant un procés d’impregnació i alliberades a través d’un mecanisme controlat per difusió. En aquest context, els materials porosos tenen característiques molt interessants com són superfícies elevades, mida de porus ajustable amb una baixa polidispersitat i propietats superficials ben definides, permetent així l’adsorció i alliberament de certs tipus de fàrmacs d’una manera més reproduïble i predictible.

La majoria de mètodes per fabricar materials porosos donen lloc a estructures poroses jeràrquiques, però són processos laboriosos amb diverses etapes i, per aplicacions industrials es requereixen mètodes més simples. Com a alternativa als mètodes convencionals es poden obtenir materials porosos mitjançant sistemes col·loidals, generant un sistema bifàsic i polimeritzant posteriorment la fase externa. Les entitats col·loidals serveixen per a formar la porositat en el material final i després són eliminades del sistema. Depenent de la naturalesa del sistema col·loidal (emulsions, microemulsions, etc.), la grandària dels porus generats pot ser des de nanòmetres fins a centenars de micres.

En aquesta tesi doctoral s’han seleccionat quatre polímers biocompatibles per desenvolupar materials nanoestructurats a partir d’emulsions altament concentrades: poliestirè-divinilbenzè (PS-DVB), poliacrilamida (PAM), quitosan (QS) i àcid hialurònic (HA). Els materials de poliestirè-divinilbenzè i els de poliacrilamida s’han obtingut mitjançant una reacció de polimerització de l’estirè amb divinilbenzè en el primer cas i d’acrilamida i bisacrilamida en el segon cas, fent servir com a plantilla (template) l’estructura de les emulsions altament concentrades. Per a l’obtenció de materials de poliestirè-divinilbenzè s’han emprat emulsions altament concentrades W/O i pels materials de poliacrilamida, emulsions O/W, degut a les diferents solubilitats de l’estirè i l’acrilamida en els components de les emulsions i per afavorir les reaccions de polimerització a la fase externa. Els altres polímers s’han incorporat directament preformats a les emulsions O/W i s’han utilitzat agents reticulants (cross-linkers) per mantenir l’estructura. El reticulant emprat pel quitosan ha estat la genipina i per a l’àcid hialurònic, el butandiol diglicidil éter (BDDE).

La caracterització d’aquests nous materials i l’estudi de la incorporació de fàrmacs i la cinètica d’alliberament és fonamental pel desenvolupament de formes farmacèutiques segures i eficaces. És per això que s’ha desenvolupat un sistema de control senzill basat en l’equip de dissolució que ens ha permès comparar les característiques del diferents materials sense haver de recórrer a tècniques complexes que suposarien un cost excessiu per a la fabricació industrial d’aquests nous materials per a ús farmacèutic.

S’han preparat materials porosos de poliestirè-divinilbenzè (PS-DVB), partint d’emulsions altament concentrades W/O preparades pel mètode PIT o pel mètode de les addicions successives. Les diferents característiques de les emulsions i dels materials obtinguts han permès comprovar que les emulsions efectivament han servit de plantilla per a l’estructura porosa dels materials, obtenint-se porus més petits i homogenis quan les emulsions es preparen pel mètode PIT. És possible augmentar la hidrofília de la superfície d’aquests materials hidrofòbics amb un tractament amb plasma atmosfèric a baixa temperatura.

Les escumes sòlides que s’han format per polimerització de monòmers a la fase continua de l’emulsió altament concentrada, materials de PS-DVB i PAM, tenen una estructura més compacta i els porus són més ordenats i interconnectats. Quan es produeix la polimerització en un sistema col·loidal compartimentat, la reacció té lloc d’una manera més ordenada i les estructures que es formen tenen un grau d’ordenació més elevat. Els materials obtinguts conserven l’estructura de l’emulsió, són majoritàriament macroporosos, amb més d’un 90% de porositat, i tenen una baixa densitat. Els resultats de porosimetria han evidenciat la possibilitat de modificar les característiques dels materials porosos, mida de por i superfície específica, mitjançant canvis en la mida de gota de l’emulsió de partida, per canvis en la composició o en el mètode de preparació.

Els resultats obtinguts en l’estudi dels mètodes d’incorporació de principis actius als monòlits han permès comprovar que es pot realitzar una impregnació eficient, uniforme i en profunditat dels monòlits hidròfobs de PS-DVB i QS pel mètode d’immersió en una solució hidroalcohòlica d’aigua/etanol (1:1, p/p). El mètode de degoteig es va reservar pels materials d’HA degut a la seva fragilitat. També s’ha comprovat que les solucions més concentrades en principi actiu permetien la incorporació de quantitats més elevades de fàrmac.

La posada a punt d’una metodologia per a la presa de mostres de manera automàtica amb l’equip de dissolució ha permès establir les condicions per a un mostreig fiable i reproduïble, per realitzar els assaigs d’alliberament de fàrmacs des dels materials polimèrics. L’automatització de l’equip ha permès assajar vàries mostres simultàniament i obtenir resultats més fiables. Els dispositius basats amb bossa de diàlisi, cel·la d’immersió i cistell perforat (mètode 1 de la Real Farmacopea Española) són adequats per avaluar la cessió de principis actius des de materials porosos polimèrics fins una solució receptora; no obstant, aquest darrer mètode te l’avantatge de que l’alliberament es realitza directament a la solució receptora sense interferència de cap membrana i és el més adient per comparar diferents materials o diferents principis actius.

Les escumes sòlides hidròfobes de PS-DVB produeixen un alliberament retardat de fàrmacs lipòfils com el ketoprofèn (KP) i afecten en menor grau a la cessió de fàrmacs hidròfils com el clorhidrat de clindamicina i el sulfat de salbutamol, que queden menys retinguts pel material porós. El retard en l’alliberament de KP des dels materials hidròfobs és molt significatiu en comparació amb formes sòlides orals comercialitzades d’aquest mateix principi actiu. La retenció dels fàrmacs pels materials porosos estudiats està influenciada per l’estructura de l’emulsió que ha fet de plantilla perquè condiciona la morfologia de l’estructura porosa, per la composició dels materials porosos i la seva afinitat pels principis actius incorporats i per la rigidesa o fragilitat dels materials, que condiciona els mètodes per a la seva impregnació. Considerar aquestes característiques permetrà modular les propietats de les escumes sòlides per adaptar-les als perfils de cessió més adequats per cada principi actiu.