Cancer as a complex adaptive system : Mathematical models of tumor ecology, evolution and development

Abstract

Despite decades of scientific effort, cancer remains a major cause of death worldwide. Through the accumulation of genome alterations, tumor populations evolve the capacity to circumvent the selective barriers of tissue homeostasis, eventually adapting to resist therapeutic stress. Furthermore, extensive Darwinian evolution is accompanied by an ecological engineering of the surrounding tissue micro-environment together with the alteration of cellular maturation hierarchies. To understand cancer complexity, therefore, we need a picture that spans through the domains of ecology, evolution and development. In an effort to gain understanding of the underlying patterns of treatment resistance, the present PhD thesis introduces a mathematical approach to cancer complexity that takes into account its dynamical nature across these three axes. The resulting modeling endeavor is focused on two major fields of current research: immunotherapy and cancer epigenetics and differentiation, with the aim of providing both treatment design rationale and a comprehensive perspective that merges cancer ecological, evolutionary and developmental complexity.

Malgrat dècades d’esforços científics, el càncer continua sent una de les principals causes de mort arreu del món. Mitjançant l’acumulació d’alteracions del genoma, les poblacions tumorals evolucionen la capacitat d’eludir les barreres selectives de l’homeòstasi del teixit, fins al punt d’adaptar-se per resistir l’estrès terapèutic. A més, l’extensa evolució darwiniana s’acompanya d’una enginyeria ecològica del teixit circumdant, juntament amb l’alteració de les jerarquies de maduració cel·lular. Per entendre la complexitat del càncer, per tant, necessitem una imatge que abasti els dominis de l’ecologia, l’evolució i el desenvolupament. En un esforç per comprendre els patrons subjacents de resistència al tractament, al llarg d’aquesta tesi doctoral introduı̈m un enfocament matemàtic de la complexitat del càncer que té en compte la seva naturalesa dinàmica en els tres eixos. L’esforç de modelització resultant se centra en dos grans camps de la investigació actual: la immunoteràpia i l’epigenètica i la diferenciació del càncer, amb l’objectiu d’oferir tant un fonament pel disseny terapèutic com una perspectiva integral que combini la complexitat ecològica, evolutiva i del desenvolupament del càncer.