The Evolution of T-cell acute lymphoblastic leukemia in adult patients under treatment

Abstract

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a blood cancer characterized by a high proliferation and maturation arrest of the lymphoid precursors which can either be from B or T-cell lineage. In adult patients, this type of cancer is considered a rare disease and the outcome is worse than children, especially for those presenting the T-Cell ALL (T-ALL) type. In order to get insights on the evolution of adult T-ALL under therapy, we have whole genome sequenced leukemic samples at diagnosis and relapse of 19 adult patients with T-ALL who relapsed after standard treatment. We report the somatic driver alterations and active mutational process and compared them to other ALL cohorts. We pinpoint candidates of therapy resistance by looking at relapse-enriched alterations (e.g. genes NT5C2, ABCB1 and SMARCA4). In most cases, the relapse clone is estimated to diverge from the primary the previous year to the diagnosis, by which time, the relapse-fated subpopulation size ranges from few to millions of cells. We have also simulated different scenarios of primary and relapse leukemias and concluded that the relapsed leukemias of the sequenced cohort are driven by genetic resistance. In this project we provide an integrated vision of the mutational evolution of T-ALL adult cases and highlight the relevance of finding cancer driver genes of resistance. In line with that, we have also generated a compendium of mutational cancer driver genes across different cancer types through the analysis of thousands of tumors with a whole new framework for driver gene discovery (IntOGen).

La leucèmia limfoblàstica aguda (LLA) és un càncer de sang que es caracteritza per una altra proliferació i arrest en la maduració dels precursors limfoblàstics que poden ser del llinatge B o T. En pacients adults, aquest tipus de càncer és considerat una malaltia rara i presenten pitjor pronòstic que els pacients pediàtrics en especial en aquells adults del tipus T-LLA. Per tal de conèixer millor l'evolució de la T-LLA en adults en tractament, hem seqüenciat el genoma sencer de mostres a diagnòstic i recaiguda de 19 pacients adults amb T-LLA que van recaure després de rebre el tractament estàndard. Reportem les alteracions somàtiques driver i els processos mutationals actius en comparació amb d’altres cohorts de LLA. També assenyalem candidats de resistència al tractament tot mirant les alteracions abundants en recaiguda (per exemple als gens NT5C2, ABCB1 i SMARCA4). En la majoria dels casos, el clon de recaiguda s’estima que va divergir del clon primari l’any previ a la diagnosi, moment pel qual, les cèl·lules destinades a fer la recurrència constitueixen una subpoblació cel·lular que va de poques a milions de cèl·lules. Mitjançant simulacions de diferents escenaris de leucèmies primàries i de recaiguda, concloem que les leucèmies de recaiguda d’aquesta cohort seqüenciada es deuen a una resistència genètica. En aquest projecte donem una visió integrada de l’ evolució mutacional de les T-LLA en casos adults i resaltem la rellevància de trobar gens driver de resistència. En aquesta línia, també hem generat un compendi de gens driver mutacionals de diferents tipus càncer a través de l'anàlisi de milers de tumors amb una nova plataforma de detecció de gens driver (IntOGen).