Integrative Systems Toxicology For Human Health

Author

Sharma, Raju Prasad

Director

Schuhmacher Ansuategui, Marta

Kumar, Vikas,

Date of defense

2018-12-03

Pages

303 p.



Department/Institute

Universitat Rovira i Virgili. Departament d'Enginyeria Química

Abstract

Els disruptors endocrins (DE) són substàncies naturals o antropogèniques presents el ambient, aliments o productes de consum que poden alterar els equilibris hormonals en humans i animals i produir efectes adversos per a la salut fins i tot a dosis baixes. S'han desenvolupat nombrosos mètodes, sota l'orientació de la UE i OCD, amb l'objectiu de realitzar avaluacions de riscos quantitatius per a aquests substàncies, tanmateix, aquests mètodes encara no tenen la confiança en el nivell de seguretat per a l'exposició humana. La predicció quantitativa dels efectes adversos dels DE en la salut humana planteja diversos reptes associats a la seva complexa exposició, cinètica no lineal, metabolisme(s) i mecanisme complex o la resposta complexa d'organismes en diferents etapes de vida o escales de temps. L'anàlisi d'alta capacitat emergent ,(OMICS), in-silico, com la farmacocinética-dinàmica fisiològica (PBPK /PD), la biologia de sistemes i les vies d'èxit adverses (AOPs) faciliten la comprensió de la complexitat biològica i la seva connectivitat multinivell. L'objectiu d'aquesta tesi és construir un model de toxicologia de sistemes integradors per predir els efectes adversos induïts a la salut humana per exposició a DE. La primera part d'aquest treball es centra en el desenvolupament i la validació del model detallat de dosimetria tisular que integra espècies i dades fisiològiques específiques de la població, dades in vitro i in-silico. La segona part es centra en el desenvolupament i la validació del model de toxicologia de sistemes integradors que inclou la biologia de sistemes, la senyalització del desenvolupament i la validació del model de la ruta de la xarxa / AOP, i l'acoblament d'aquests amb el model PBPK detallat. Aquest model de toxicologia de sistemes integrat proporcionarà així una plataforma de models predictius robusta per a productes químics / DE qualificats per donar suport als requisits regulatoris.


Los disruptores endocrinos (DE) son sustancias naturales o antropogénicas presentes en el ambiente, alimentos o productos de consumo que pueden alterar los equilibrios hormonales en los humanos y animales, y producir efectos adversos a la salud incluso a bajas dosis. Se han desarrollado numerosos métodos bajo la guía de la UE y la OCDE con el objeto de realizar Evaluaciones Cuantitativas de Riesgos para estas sustancias, sin embargo, estos métodos aún carecen de la confianza en el nivel de seguridad de exposición a humanos. La predicción cuantitativa de los efectos adversos de los DC en la salud plantea desafíos que están asociados a: su compleja exposición, cinética no lineal, metabolito (s) y complejas respuestas de organismos en su ciclo de vida o en escalas de tiempo. El análisis de alto rendimiento emergente (OMICS) y herramientas in silico como la farmacocinética-dinamia basada en fisiología (PBPK/PD), la biología de los sistemas y las vías de resultados adversas (AOP), facilitan la compresión de la complejidad biológica y su conectividad multinivel. El objetivo de esta tesis es construir un modelo de toxicología de sistemas integrados para predecir los efectos adversos a la salud por la exposición a los DE. La primera parte de este trabajo se centra en el desarrollo y la validación del modelo detallado de dosimetría tisular que integra especies y datos fisiológicos específicos de la población, datos in vitro e in silico. La segunda parte se centra en el desarrollo y validación del modelo de toxicología de sistemas integrados que incluye: la biología, red de señalización/desarrollo y validación del modelo vía AOPs, y el acoplamiento de éstos con el modelo detallado de PBPK. Este modelo de toxicología de sistemas integrados proporcionará una sólida plataforma de modelos predictivos para compuestos químicos/DC calificados para el respaldo de los requisitos reglamentarios.


Endocrine disrupting chemicals (EDCs) are natural or anthropogenic substances in the environment, food, or consumer products that can disrupt hormonal balances in humans and wildlife, and result in adverse health effects even at low dosages. To date, many test methods have been developed under EU and OECD guidance with the aim to perform Quantitative Risk Assessments for these chemicals. However, these methods still lack the confidence on their safety level of exposure to human. Quantitative Prediction of EDCs' adverse effect on human health poses several challenges associated with their complex exposure, nonlinear kinetics, metabolite (s), and complex mechanism or the complex response of organisms over different life stages or time scales. Emerging high-throughput analysis (OMICS) and in-silico tools such as physiologically based pharmacokinetic/pharmacodynamics (PBPK/PD), Systems biology and Adverse Outcome Pathways (AOPs) offer an opportunity to understand the biological complexity and their multilevel connectivity. The objective of this thesis is to build an integrative systems toxicology model for predicting EDCs-induced adverse effects on human health. The first part of this work focuses on the development and the validation of the detailed tissue-dosimetry model integrating species and population specific physiological data, in-vitro and in-silico derived data. The second part focuses on the development and validation of integrative systems toxicology model that includes Systems biology, signalling network/AOPs pathway model development and validation, and coupling of these models with detailed PBPK model. This integrative systems toxicology model will thereby provide a robust predictive models platform for chemicals/EDCs qualified to support regulatory requirements.

Keywords

Disruptors Endocrins; Farmacocinètica; Sistemes Toxicològics; Disruptores Endocrinos; Farmacocinética; Sistemas Toxicológicos; Endocrine Disruptors; Pharmacokinetics; Systems Toxicology

Subjects

004 - Computer science and technology. Computing. Data processing; 504 - Threats to the environment; 57 - Biological sciences in general; 615 - Pharmacology. Therapeutics. Toxicology

Knowledge Area

Ciències

Documents

TESI.pdf

8.549Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)