Neuroprotective mechanisms of CB2 cannabinoid receptors and PPAR-α in hypoxia/ischemia-induced brain damage

Abstract

In this thesis, we have developed a hypoxia-ischemia (HI) model in adult mice to study the neuroprotective mechanisms of CB2 cannabinoid receptors (CB2R), and the potential therapeutic effects of the new PPAR-α agonist, octadecylpropyl sulfamide (SUL). First, we determined the behavioural and cognitive alterations induced by HI in CB2R knockout (KO) mice and wild-type (WT) littermates, as well as, the cellular and molecular alterations associated with brain injury. Second, we evaluated the effects of SUL on the behavioural and cognitive alterations induced by HI in C57BL/6J adult mice, and studied the associated neurodegeneration processes, and changes in gene expression related to the neuroinflammation/endocannabinoid signalling systems in the brain. Our findings suggest that CB2R confer neuroprotection following HI insult through the modulation of the microglial pro-inflammatory factors HIF-1α and TIM-3 acting as a defensive mechanism to reduce subsequent behavioural alterations. In addition, we demonstrated that the potent and stable PPAR-α agonist, SUL administered immediately after HI, exhibits neuroprotective properties, and could be a potential pharmacological treatment to prevent the impact of hypoxia on brain function in adults.

En la presente tesis, hemos desarrollado un modelo de hipoxia-isquemia (HI) en ratones adultos para estudiar los mecanismos neuroprotectores de los receptores cannabinoides CB2 (CB2R) y los posibles efectos terapéuticos del nuevo agonista de PPAR-α, octadecilpropil sulfamida (SUL). En primer lugar, determinamos las alteraciones conductuales y cognitivas inducidas por HI en ratones knock-out CB2R (KO) y controles (WT), así como las alteraciones celulares y moleculares asociadas con la lesión cerebral. En segundo lugar, evaluamos los efectos de SUL sobre las alteraciones conductuales y cognitivas inducidas por HI y estudiamos los procesos de neurodegeneración y los cambios en la expresión de genes relacionados con los sistemas de neuroinflamación/endocannabinoides en el cerebro en ratones adultos C57BL/6J. Nuestros hallazgos sugieren que CB2R confiere neuroprotección después de HI a través de la modulación de los factores proinflamatorios microgliales, HIF-1α y TIM-3, actuando como un mecanismo de defensa para reducir las alteraciones conductuales posteriores. Por otra parte, demostramos que el potente y estable agonista de PPAR-α SUL, administrado inmediatamente después de HI, exhibe propiedades neuroprotectoras, y podría ser un potencial tratamiento farmacológico para prevenir el impacto de la hipoxia en la función cerebral en adultos.