Universitat Pompeu Fabra
Robledo, Patricia
Maldonado, Rafael
2018-06-08
252 p.
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut
In this thesis, we have developed a hypoxia-ischemia (HI) model in adult mice to study the neuroprotective mechanisms of CB2 cannabinoid receptors (CB2R), and the potential therapeutic effects of the new PPAR-α agonist, octadecylpropyl sulfamide (SUL). First, we determined the behavioural and cognitive alterations induced by HI in CB2R knockout (KO) mice and wild-type (WT) littermates, as well as, the cellular and molecular alterations associated with brain injury. Second, we evaluated the effects of SUL on the behavioural and cognitive alterations induced by HI in C57BL/6J adult mice, and studied the associated neurodegeneration processes, and changes in gene expression related to the neuroinflammation/endocannabinoid signalling systems in the brain. Our findings suggest that CB2R confer neuroprotection following HI insult through the modulation of the microglial pro-inflammatory factors HIF-1α and TIM-3 acting as a defensive mechanism to reduce subsequent behavioural alterations. In addition, we demonstrated that the potent and stable PPAR-α agonist, SUL administered immediately after HI, exhibits neuroprotective properties, and could be a potential pharmacological treatment to prevent the impact of hypoxia on brain function in adults.
En la presente tesis, hemos desarrollado un modelo de hipoxia-isquemia (HI) en ratones adultos para estudiar los mecanismos neuroprotectores de los receptores cannabinoides CB2 (CB2R) y los posibles efectos terapéuticos del nuevo agonista de PPAR-α, octadecilpropil sulfamida (SUL). En primer lugar, determinamos las alteraciones conductuales y cognitivas inducidas por HI en ratones knock-out CB2R (KO) y controles (WT), así como las alteraciones celulares y moleculares asociadas con la lesión cerebral. En segundo lugar, evaluamos los efectos de SUL sobre las alteraciones conductuales y cognitivas inducidas por HI y estudiamos los procesos de neurodegeneración y los cambios en la expresión de genes relacionados con los sistemas de neuroinflamación/endocannabinoides en el cerebro en ratones adultos C57BL/6J. Nuestros hallazgos sugieren que CB2R confiere neuroprotección después de HI a través de la modulación de los factores proinflamatorios microgliales, HIF-1α y TIM-3, actuando como un mecanismo de defensa para reducir las alteraciones conductuales posteriores. Por otra parte, demostramos que el potente y estable agonista de PPAR-α SUL, administrado inmediatamente después de HI, exhibe propiedades neuroprotectoras, y podría ser un potencial tratamiento farmacológico para prevenir el impacto de la hipoxia en la función cerebral en adultos.
Hypoxia-ischemia; Neuroinflammation; CB2 receptors; Memory deficits; Neurodegeneration; Hipoxia-isquemia; Neuroinflamación; Receptores CB2; Déficits de memoria; Neurodegeneración
616.8 - Neurology. Neuropathology. Nervous system
ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
