Large-scale study of RNA processing alterations in multiple cancers

Abstract

RNA processing and their alterations are determinant to understand normal and disease cell phenotypes. In particular, specific alterations in the RNA processing of genes has been linked to widely accepted cancer hallmarks. With the availability of large-scale genomic and transcriptomic data for multiple cancer types, it is now possible to address ambitious questions such as obtaining a global view of alterations in RNA processing specific to each cancer type as well as in common across all types. The first objective of this thesis is to obtain a global view of RNA processing alterations across different tumor types along with alterations with respect to RNA binding proteins (trans-component), their tumor-type specificity, differential expression, mutations, copy number variation and whether these alterations result in differential splicing. Using data for more than 4000 patients from 11 tumor types, we provide the link between alterations of RNA binding proteins and splicing changes across multiple tumor types. Second objective moves one step further and explores in detail the RNA-processing alterations with respect to mutations on RNA regulatory sequences (cis-components). Using whole genome sequencing data for more than 1000 cancer patients, we thoroughly study the sequence of entire genes and report significantly mutated short regions in coding and non-coding parts of genes that are moreover enriched in RNA putative RNA regulatory sites, including regions deep into the introns. The recurrence of some of the mutations in non-coding regions is comparable to some of already known driver genes in coding regions. We further analyze the impact of these mutations at the RNA level by using RNA sequencing from the same samples. This work proposes a novel and powerful strategy to study mutations in cancer to identify novel oncogenic mechanisms. In addition, we share the immense amount of data generated in these analyses so that other researchers can study them in detail and validate them experimentally.

El procesamiento del ARN y sus alteraciones son determinantes para entender el fenotipo de las células en condiciones normales y de enfermedad. En particular, alteraciones en el procesamiento de ARN de determinados genes se han vinculado a características distintivas del cáncer ampliamente aceptadas. Con la disponibilidad de datos genómicos y transcriptómicos a gran escala paramúltiples tipos de cáncer, es posible abordar cuestiones ambiciosas como la obtención de una visión global de las alteraciones en el procesamiento de ARN que son específicas para cada tipo de cáncer, así como de aquellas las comunes a varios tipos. El primer objetivo de esta tesis es obtener una visión global de las alteraciones del procesamiento de ARN en diferentes tipos de tumores, así como de las alteraciones en las proteínas de unión a ARN (componente trans), y si dichas alteraciones resultan en un procesamiento diferencial del RNA. Utilizando datos de más de 4000 pacientes para 11 tipos de tumores, establecemos la relación entre las alteraciones de las proteínas de unión a ARN y cambios de splicing en múltiples tipos de tumores. El segundo objetivo va un paso más allá y explora en detalle las alteraciones del procesamiento de ARN con respecto a mutaciones en las secuencias reguladoras del ARN (componente cis). Utilizando datos de genomas completos para más de 1000 pacientes, estudiamos a fondo la secuencia de genes para identificar regiones cortas significativamente mutadas en partes codificantes y no codificantes por proteína, y que además están enriquecidas en posibles sitios reguladores del ARN, incluyendo regiones intrónicas profundas. La recurrencia de las mutaciones en algunas regiones no codificantes es comparable a la de algunos genes drivers de cáncer conocidos. Además, analizamos el impacto de estas mutaciones a nivel del ARN mediante el uso de datos de secuenciación de ARN de las mismas muestras. Este trabajo propone una estrategia novedosa y potente para estudiar las mutaciones en cáncer con el fin de identificar nuevos mecanismos oncogénicos. Además, compartimos la inmensa cantidad de datos generados en estos análisis para que otros investigadores los puedan estudiar en detalle y validarlos experimentalmente.