Preeclampsia y crecimiento intrauterino restringido y su relación con el factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF)

Abstract

Introducción Cualquier alteración en el desarrollo angiogénico de feto y placenta va a ser responsable de complicaciones obstétricas como la preclampsia (HIE) y el crecimiento intrauterino restringido (CIR). Uno de los factores más importantes implicados en la regulación positiva de la angiogénesis es el VEGF, que actúa sobre la célula endotelial a través de 2 receptores , el R1 encargado de la morfogénesis y estructuración de la célula endotelial y el R2 implicado en la mitosis y antiapoptosis. El R1, posee una forma soluble que se detecta en el embarazo denominado sFlt-1 capaz de inhibir al VEGF. La hipoxia aumenta la expresión del VEGF. La HIE y CIR, constituyen 2 modelos de hipoxia debidos a insuficiencia placentaria, por una alteración de la invasión trofoblástica. Esta placentación anómala, acompañada de la hipoxia, conduce a la síntesis de factores solubles, que actúan en la circulación materna induciendo disfunción endotelial.

Objetivos -Evaluar la importancia del complejo VEGF (materno y fetal) en la fisiopatología de la HIE y CIR, como mecanismo compensatorio de la hipoxia crónica y evaluar si es un indicador de hipoxia fetal. -Determinar la relación entre los parámetros ecográficos que determinan hipoxia durante el embarazo y el VEGF materno. -Determinar la relación entre los parámetros que objetivan la hipoxia fetal mediante el EAB (equilibrio ácido-base) en el parto con la secreción materna y fetal del mismo.

Material y Método Incluimos 208 gestaciones únicas, con patología diversa, que utilizaremos para el estudio de hipoxia. Agrupamos a las pacientes en 5 tipos de gestaciones: controles (61), HIE(52), HTA sin proteinuria (17), CIR (27) y pequeño para la edad gestacional (PEG) (25). Realizamos una exploración cada 4-5 semanas en 2º y 3er trimestre y en semana que antecede al parto. Las gestaciones patológicas las recogíamos una vez diagnosticas. En cada visita realizamos una extracción de sangre materna para determinar el VEGFf y sFlt-1 y estimamos los índices velocimétricos de arterias uterinas, AU y ACM. En el parto, obtuvimos sangre materna y fetal para determinar el complejo VEGF así como EAB. Recogimos peso del Recién Nacido (RN), placenta e índice de Apgar

Resultados -A mayor edad gestacional más sFlt-1 y menor potencial angiogénico objetivado por el cociente (VEGFf/sFlt-1). En las gestaciones control se mantienen ambas relaciones no siendo así en HIE y CIR. -Las primigestas tienen más sFlt-1 y VEGFf que las multigestas siendo su cociente menor. -El sFlt-1 materno, es mayor en gestaciones patológicas, siendo este aumento gradual control < CIR < HIE. -Las gestaciones con HIE presentan más sFlt-1 en comparación con las control e HTA sin proteinuria obteniendo mediante curvas ROC un punto diagnóstico de HIE y permitiendo diferenciar las HIE de las HTA no proteinuricas. El sFlt-1 está aumentado a mayor gravedad de la HIE. -Las gestaciones con CIR presentan más sFlt-1 y menor cociente que los controles y PEG, aunque sus curvas ROC no son significativas. Existe más sFlt-1 a menor peso del RN. -Al estudiar todas las gestaciones, existe más sFlt-1 a peor perfusión uteroplacentaria, fetoplacentaria y a mayor redistribución fetal.

Conclusiones -En gestaciones con HIE y CIR, existe un perfil antiangiogénico, implicando al VEGF en su fisiopatología. -Aunque no existe relación entre el complejo VEGF materno y la oxigenación fetal (EAB), observamos un predominio de la inhibición del VEGF en los casos de hipoxia crónica como es el CIR y una asociación del potencial un antiangiogénico materno, con la hemodinámica fetal y peso del RN. -El complejo VEGF materno no es indicador de hipoxia fetal bioquímico, pero sí de compromiso hemodinámico.

Abstract Preeclampsia (PIH) and intrauterine growth restriction (CIR), have been propose to be an antiangiogenic state that may be detected by the determination of the concentrations of angiogenic (vascular endothelial growth factor (VEGF)) and antiangiogenic (soluble vascular endothelial growth factor receptor-1(sFlt-1)) factors. The imbalance in the serum concentrations of these factors can be implied in the pathogenesis of PIH and CIR. These two pathologies are hypoxia situations. Objetive: To study the implication of VEGF in the physiopathology of PIH and CIR, and if levels of VEGF, sFlt-1 and the ratio VEGFfree/sFlt-1 could be a suitable tool for the assessment and diagnosis of PIH and CIR, and in consequence, to assess hypoxia. Study design: A prospective case-control study included 208 pregnancies , 61 normal pregnancy, 51 with PIH, 17 non proteinuric hypertensive, 25 small for gestational age, 27 with CIR, and 27 pregnancies with others pathologies. Serum samples were collected at second and third trimester every five weeks. A total of 272 serum samples were measure for VEGFf and sFlt-1. ROC curves were done and the cut off value calculated for the diagnosis of PIH and to differentiate PIH from non proteinuric hypertensive patients, and to diagnosis CIR and to differentiate CIR from small for gestational age. We also study VEGF and sFlt-1 in all pregnancies together to analyze its behaviour in hypoxia situations. Results: Maternal serum concentrations of sFlt-1 significantly separated healthy women and women with PIH. The ratio VEGFf/sFlt-1 had an area under the curve (AUC) of 0.75. This ratio also differenciated significantly PIH from non proteinuric hypertensive patients, and early from late onset PIH. sFlt-1 levels are greater in CIR compared with small for gestational age, although AUC in ROC curve is not significant. When we analyze all gestations together, we obtain that sFlt-1 can be related with hemodinamic compromise. Conclusions: -sFlt-1 its implied in physiopathology of PIH and CIR. -sFlt-1 and ratio VEGFf/sFlt-1 may be of value in the diagnosis of patients with PIH, and in the differencial diagnosis of women with non proteinuric HTA from PIH. -sFlt-1 can be related with hemodinamic compromise in hypoxia situations.