Stemness maintenance in skeletal muscle : a focus on aging

Abstract

During aging, muscle stem cell regenerative function declines, being maximal at advanced geriatric age, due to a quiescence-to-senescence transition. How quiescence is maintained over long periods of time remains largely unknown. Here we demonstrate that basal autophagy is indispensable for muscle stem cell quiescence maintenance. Physiological failure of autophagy in aging muscle stem cells or forced genetic impairment in young cells causes senescence entry by loss of proteostasis and increased ROS, resulting in numerical and functional stem cell decline. Autophagy reestablishment reverses senescence and restores regenerative functions in geriatric muscle stem cells from mouse and humans. Furthermore, we also show that FoxO transcription factors are critical for muscle stem cell quiescence through repression of the myogenic differentiation program. Indeed, FoxO deficiency impairs postnatal establishment and life maintenance of the stem cell pool by allowing inappropriate differentiation. These findings uncover new regulatory mechanisms decisive for homeostatic and regenerative functions of muscle stem cells.

Durante el envejecimiento, la capacidad regenerativa de las células madre musculares disminuye por mecanismos desconocidos que implican una transición desde la quiescencia a la senescencia. Este trabajo demuestra que la autofagia es indispensable en el mantenimiento de la quiescencia. El declive fisiológico de la autofagia en células madre musculares a edad geriátrica o su inhibición forzada genéticamente en células jóvenes provoca una pérdida de proteostasis y la acumulación de estrés oxidativo que reduce su número y funcionalidad. El restablecimiento del flujo autofágico revierte la senescencia y restaura la capacidad regenerativa en células geriátricas de ratones y humanos. Además, identificamos los factores de transcripción FoxO como esenciales para mantener la quiescencia mediante represión del programa de diferenciación miogénica. De hecho, la ausencia de FoxO impide la formación y mantenimiento de la población de células madre musculares al permitir una diferenciación inapropiada. Estos hallazgos descubren mecanismos moleculares decisivos para mantener la homeostasis de las células madre del músculo esquelético.