The Aurora B-dependent NoCut checkpoint prevents damage of anaphase bridges after DNA replication stress

Author

Amaral, Nuno

Director

Mendoza, Manuel (Mendoza Palomares)

Date of defense

2016-01-22

Pages

100 p.



Department/Institute

Universitat Pompeu Fabra. Departament de Ciències Experimentals i de la Salut

Doctorate programs

Programa de doctorat en Biomedicina

Abstract

La coordinació de la citocinesis amb la segregació cromosòmica és essencial per mantenir l’estabilitat cromosòmica durant la proliferació cel•lular. Tant en llevat com en cèl•lules animals, els ponts de cromatina en anafase indueixen un retard en l’absició promogut pel “NoCut checkpoint” dependent d’Aurora B. No obstant això, es desconeix si la inhibició de l’abscisió protegeix del dany derivat dels ponts de cromatina i com aquests ponts son detectats. Hem descobert que els ponts de cromatina induïts per estrès replicatiu de l’ADN, defectes en condensació o en la topoisomerasa II atracen l’abscisió per mitjà del “NoCut checkpoint”. Aquest retard prevé el dany al DNA citocinesis-dependent i promou la viabilitat cel•lular, després de l’estrès replicatiu. Sorprenentment, el ponts de cromatina dels cromosomes dicèntrics no són suficients per desencadenar un “NoCut checkpoint”. A més a més, hem vist que l’estabilització del fus mitòtic en anafase, a través de APC-Cdh1, és essencial per la resposta NoCut i pot activar el NoCut en cèl•lules amb ponts dicentrics. Proposem que defectes estructurals dels cromosomes deguts a estrès replicatiu, descondensació o catenacions persistents, activen el NoCut a través d’una deficiència en l’activitat de la APC-Cdh1. Això estabilitza el fus mitòtic i permet a l’aurora B present a la “midzone” detectar els ponts de cromatina i inhibir l’abscisió.


Coordination of cytokinesis with chromosome segregation is essential to maintain genome stability during cell proliferation. In yeast and animal cells, anaphase chromatin bridges induce an abscission delay through the Aurora B-dependent NoCut checkpoint. However, it is not known whether inhibition of abscission prevents damage of chromatin bridges and how these bridges are detected. We find that chromatin bridges induced by DNA replication stress or by defects in condensin or topoisomerase II delay abscission through the NoCut checkpoint. This delay prevents cytokinesis-dependent DNA damage and promotes cellular viability, after replication stress. Surprisingly, chromatin bridges from dicentric chromosomes are not sufficient to trigger NoCut. Additionally, we find that anaphase spindle stabilization, through APC-Cdh1, is essential for the NoCut response and can trigger NoCut in cells with dicentric bridges. We propose that chromosomal structural defects, from replication stress, decondensation or persistent catenations, trigger NoCut through impairment of APC-Cdh1 activity. This stabilizes the mitotic spindle and allows midzone-bound Aurora B to detect chromatin bridges and inhibit abscission.

Keywords

Cytokinesis; Abscission; Aurora B; DNA bridge; NoCut checkpoint; Citocinesis; Abscisió; Pont d'ADN

Subjects

576 - Cellular and subcellular biology. Cytology

Documents

tna.pdf

18.05Mb

 

Rights

ADVERTIMENT. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.

This item appears in the following Collection(s)