Design of an exploratory development plan for the assessment of the activity of drugs for the treatment of chronic inflammatory dermatological diseases

Abstract

Antecedents: El procés de desenvolupament d'un fàrmac des del descobriment a la comercialització és una seqüència complexa que es pot perllongar més de deu anys. La duració, taxa de fracassos i les fites varien molt depenent del tipus de fàrmac i la seva indicació. Hipòtesis: Durant el desenvolupament de noves entitat moleculars (NEM) pel tractament tòpic de malalties dermatològiques inflamatòries (MDI), l'establiment d'un pla de desenvolupament clínic utilitzant dissenys d'estudis de Prova de Concepte (PdC) eficients portarà a obtenir dades robustes i concloents en un curt període de temps, amb mínims requeriments de dades no-clíniques i clíniques, minimitzant l'exposició al producte en investigació dels subjectes en assajos clínics, assegurant la seva seguretat. Objectiu: Identificar l'aproximació més eficient per explorar l'activitat clínica d'una NEM pel tractament tòpic de les MDI en quant a fiabilitat dels resultats, requeriments de dades no-clíniques i clíniques i subjectes exposats, temps per obtenir dades d'activitat i inversió requerida. Mètodes: S'ha dut a terme una revisió de guies regulatòries de la ICH, l'EMA i la FDA i dels informes d'avaluació públics de productes tòpics dermatològics per tal d'identificar els objectius d'un pla de desenvolupament exploratori i els estudis no-clínics i clínics requerits per a iniciar els estudis de PdC. Es va dur a terme una revisió d'assajos clínics publicats de productes dermatològics tòpics en dermatitis atòpica (DA) i psoriasis publicats durant el període de gener 2003-desembre 2013, per tal de descriure els estudis utilitzats per obtenir una PdC en termes de disseny, nombre de subjectes, duració i tipus de variables i identificar els dissenys de PdC més rellevants en DA i psoriasis. Per cada tipus de disseny identificat s'ha proposat un pla de desenvolupament amb recomanacions, estimant costos i duració, comparant les diferents aproximacions. Resultats: Hi ha molt poca informació sobre com planificar el desenvolupament d'una NEM pel tractament de la DA i la psoriasis per la via tòpica malgrat les diferencies respecte dels productes per via sistèmica en termes de exposició sistèmica i seguretat podrien impactar en els plans de desenvolupament. S'han revisat un total de 59 estudis en DA i 40 en psoriasis i s'han identificat 3 tipus d'estudis principals con a rellevants per a avaluar l'activitat d'un producte aplicat per via tòpica: Estudi aleatoritzat, paral·lel inter-subjecte, Estudi aleatoritzat paral·lel intra-subjecte i estudis farmacodinàmics. Per la DA, s'han proposat dos escenaris, amb els dissenys inter-subjecte i intra-subjecte com a PdC i per la psoriasis s'ha proposat un tercer escenari amb un estudi de placa com a PdC. Després de tenir en compte totes les dades prèvies requerides en cadascun dels escenaris i les seves característiques, s'ha proposat un escenari implementant un estudi intra-subjecte per la DA i un amb un estudi de placa per la psoriasis com les aproximacions més eficients en terme de costos i temps fins a obtenir una prova d'activitat clínica d'una NEM especialment quan es tracta d'un nou mecanisme d'acció. Conclusions: El disseny del estudi de PdC s'hauria d'establir molt aviat quan es planeja el desenvolupament ja que impactarà en tot el pla de desenvolupament. Algunes de les aproximacions s'han identificat com a més eficients, encara que hi ha diferents factors que poden influenciar. Una guia regulatòria amb els requeriments generals pel desenvolupament de productes tòpics dermatològics seria útil per ajustar la quantitat de proves no-clíniques i clíniques de forma que garantissin la seguretat dels subjectes exposats durant els assajos clínics al mateix temps que evitaria l'ús excessiu de recursos, facilitant el desenvolupament, fent-lo més eficient i predictible.

Background: The process of developing a drug from discovery to the market is a complex sequence of milestones that may take more than ten years. The duration, rate of failures and milestones vary greatly depending on the type of drug and the indication. Hypothesis: During the development of new molecular entities (NME) aimed for the topical treatment of inflammatory dermatological diseases (IDD), setting up an exploratory clinical development plan objective using efficient proof of concept (PoC) study designs, leads to obtaining robust and conclusive data in a short period of time, with minimal requirements of non-clinical and clinical data and minimizing the exposure of subjects participating in clinical trials to the investigational product, thus ensuring their safety. Objective: To identify the most efficient approach to explore the clinical activity of a NME for the topical treatment of IDD in terms of reliability of the results, non-clinical and clinical data requirements and in terms of exposed subjects, time to obtain activity data and investment required. Methods: A systematic review of regulatory guidelines issued by the ICH, EMA and FDA, as well as public assessment reports of topical dermatological products was done to identify the objectives of an exploratory development, and non-clinical and clinical studies required to initiate PoC studies. A systematic review of clinical trials of topical dermatological products in Aropic Eczema (AE) and Psoriasis published in the period January 2003-December 2013, to describe the type of designs used to obtain a PoC in terms of designs, number of patients, duration, type of variables and identify the most relevant clinical trial designs for PoC in AE and/or psoriasis was performed and for each type of design identified, a development plan with recommendations was proposed, estimating costs and duration and comparing the different approaches. Results: There is little information on how to plan the development of a NME for the treatment of AE or psoriasis by the topical route despite differences with respect to systemically administered products in terms of systemic exposure and safety issues may impact development plans. A total of 59 studies in AE and 40 in psoriasis were summarized and 3 main types of studies identified as relevant to assess the activity of a product applied topically on the skin: Randomized, parallel inter-subject study, Randomized, parallel, intra-subject comparison and Pharmacodynamic studies. For AE, two scenarios were proposed, where inter-subject and intra-subject studies were the PoC designs and for psoriasis a third scenario was proposed with a psoriasis plaque test as a PoC. After accounting for all previous data needed in each of the scenarios, and the particular features of development, an scenario implementing an intra-subject design for AE and with a psoriasis plaque test for psoriasis were proposed as the most efficient in terms of time and costs till a proof of clinical activity of a NME especially when it has a new mechanism of action. Conclusions: The design of the PoC study should be established early when planning the development as it will impact on the whole plan. Some approaches have been identified as more efficient although this may be influenced by different factors. A general regulatory guidance for early stage development requirements specific for topical dermatological products would be useful to adjust the amount of non-clinical testing to an extent that guaranties the safety of subjects exposed during clinical trials at the same time that avoids excessive use of resources, easing the development process and making it more efficient and predictable.