Molecular study of idiopathic nephrotic syndrome

dc.contributor
Universitat Autònoma de Barcelona. Departament de Biologia Cel·lular, de Fisiologia i d'Immunologia
dc.contributor.author
Bullich Vilanova, Gemma
dc.date.accessioned
2016-06-07T07:41:36Z
dc.date.available
2016-06-07T07:41:36Z
dc.date.issued
2016-04-29
dc.identifier.isbn
9788449063886
cat
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/385200
dc.description.abstract
Aquesta tesi és una contribució al coneixement de les bases moleculars de la síndrome nefròtica idiopàtica concretament, la nefropatia membranosa idiopàtica i la síndrome nefròtica córtico-resistent (SNCR) o glomeruloesclerosis segmentària i focal (GESF). La primera part d’aquesta tesi presenta l’associació de determinades variants genètiques tan amb el risc de desenvolupar nefropatia membranosa idiopàtica com amb el curs clínic de la malaltia, en població espanyola. Els nostres resultats mostren que determinats al·lels en els gens HLA-DQA1 i PLA2R1 estan associats amb un major risc de desenvolupar nefropatia membranosa. A més, la combinació dels al·lels de risc per a aquests dos gens resulta en un risc encara més incrementat per a desenvolupar la malaltia. Per contra, no s’ha identificat cap associació significativa entre el nombre de copies en gens FCGR3A i FCGR3B i la susceptibilitat per desenvolupar nefropatia membranosa. Per primer cop, presentem evidència de la contribució d’al·lels de risc en els gens HLA-DQA1 i PLA2R1 en la predicció de la resposta al tractament immunosupressor i l’empitjorament de la funció renal. La segona part d’aquesta tesi es centra en la millora del diagnòstic genètic de la SNCR/GESF i l’estudi de les seves bases moleculars. En primer lloc, es va demostrar la idoneïtat de les tècniques de seqüenciació massiva per al diagnòstic genètic de la SNCR/GESF. A més, es van detectar pacients amb mutacions en un gen de la SNCR/GESF conjuntament amb COL4A3. Aquests pacients presentaven un fenotip més greu suggerint que mutacions en diferents gens que convergeixen en la barrera de filtració glomerular influencien en la severitat de la malaltia. El paper causal i modificador del gen TTC21B es va examinar en una cohort de pacients amb malaltia renal quística o glomerular. Els nostres resultats indiquen que la mutació p.P209L en homozigosi no és la única mutació d’aquest gen que causa GESF. A més, variants en heterozigosis en el gen TTC21B podrien agreujar el fenotip de pacients amb malalties renals quístiques o glomerulars. Finalment, s’ha desenvolupat un panell de gens associats amb malaltia renals com a eina diagnòstica per a malalties renals hereditàries quístiques i glomerulars, permetent el diagnòstic diferencial d’aquestes malalties, així com la identificació de variants estructurals, mutacions en mosaic i patrons d’herència complexes. Aquesta aproximació s’està utilitzant actualment en el diagnòstic genètic de rutina de pacients de tot Espanya i altres països, sent un clar exemple de recerca translacional.
cat
dc.description.abstract
This thesis is a contribution to the knowledge of the molecular bases of idiopathic nephrotic syndrome specifically, the idiopathic membranous nephropathy and steroid-resistant nephrotic syndrome (SRNS)/ focal segmental glomerulosclerosis (FSGS). The first part of this thesis is focused in the association of genetic polymorphisms with the risk to develop idiopathic membranous nephropathy and with its clinical course in the Spanish population. Our results showed that specific alleles within HLA-DQA1 and PLA2R1 genes are associated with a higher risk of idiopathic membranous nephropathy. In addition, the combination of the risk alleles for both genes results in an increased risk of disease development. In contrast, no significant association was found between copy number variants in FCGR3A and FCGR3B genes and susceptibility to idiopathic membranous nephropathy. For the first time, we presented evidence of the contribution of the risk alleles within HLA-DQA1 and PLA2R1 genes to predict response to immunosuppressive therapy and decline in renal function. The second part of these thesis focus on the improvement of SRNS/FSGS genetic testing and the study of its molecular bases. The suitability of massive parallel sequencing for genetic diagnosis of SRNS/FSGS was demonstrated. In addition, we detected patients with mutations in an SRNS/FSGS gene together with COL4A3 that showed increased disease severity, suggesting that mutations in different genes that converge in the glomerular filtration barrier influence disease severity. The causative and modifier role of TTC21B gene was examined in our cohort of cystic and glomerular patients. Our results showed that the homozygous p.P209L is not the only causative mutation of FSGS. Furthermore, heterozygous deleterious TTC21B variants may aggravate the phenotype of patients with glomerular and cystic kidney inherited kidney diseases. Finally, a kidney-disease gene panel was developed as a diagnostic tool for cystic and glomerular inherited kidney diseases, enabling the differential diagnosis of these diseases and the identification of mosaic mutations, structural variants and complex inheritance patterns. This approach is currently used in routine genetic diagnostic of patients from all over Spain and other countries, providing a nice example of translational research.
eng
dc.format.extent
217 p.
cat
dc.format.mimetype
application/pdf
dc.language.iso
eng
cat
dc.publisher
Universitat Autònoma de Barcelona
dc.rights.license
L'accés als continguts d'aquesta tesi queda condicionat a l'acceptació de les condicions d'ús establertes per la següent llicència Creative Commons: http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
dc.rights.uri
http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/es/
*
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Genètica
cat
dc.subject
Genética
cat
dc.subject
Genetics
cat
dc.subject
Síndrome nefròtica
cat
dc.subject
Síndrome nefrótico
cat
dc.subject
Nephrotic syndrome
cat
dc.subject
Renal
cat
dc.subject.other
Ciències Experimentals
cat
dc.title
Molecular study of idiopathic nephrotic syndrome
cat
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
575
cat
dc.contributor.authoremail
gbulich@fundacio-puigvert.es
cat
dc.contributor.director
Ars Criah, Elisabet
dc.contributor.director
Torra Balcells, Roser
dc.contributor.tutor
Nogués Sanmiquel, Carme
dc.embargo.terms
cap
cat
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


Documents

gbv1de1.pdf

9.045Mb PDF

gbv2de3.pdf

5.805Mb PDF

gbv3de3.pdf

8.124Mb PDF

Aquest element apareix en la col·lecció o col·leccions següent(s)