Polimorfismos en genes no sarcoméricos, influencia en el remodelado cardíaco e implicaciones pronósticas en pacientes con miocardiopatía hipertrófica

Abstract

Objetivos: 1. Estudiar el efecto de varios polimorfismos localizados en genes no sarcoméricos en la fibrosis cardiaca en pacientes con miocardiopatía hipertrófica: 1.1 Estudiar la asociación de los polimorfismos con el grado de fibrosis miocárdica mediante resonancia magnética cardiaca utilizando realce de gadolinio. 1.2 Estudiar la implicación de los polimorfismos en el grado de fibrosis miocárdica observado en tejidos miocárdicos de pacientes con MCH obtenidos por miectomía. 2. Estudiar el efecto de varios polimorfismos localizados en genes no sarcoméricos en el desarrollo de fibrilación auricular en pacientes con MCH. 3. Estudiar el efecto de varios polimorfismos localizados en genes no sarcoméricos en el ingreso hospitalario urgente en pacientes con MCH. Metodología: Se realizó un estudio de cohortes incluyendo pacientes estables con MCH en tres hospitales terciarios del sudeste de España. Se incluyó de forma consecutiva todos los pacientes mayores de 18 años con diagnóstico de MCH tras la realización de una resonancia magnética cardiaca. A todos los pacientes se realizó una evaluación clínica con anamnesis, exploración clínica y exploraciones complementarias (electrocardiograma, ecocardiografía, holter-ECG, ergometría, resonancia magnética cardiaca). Se realizó la determinación de 9 polimorfismos en genes no sarcoméricos (ACE D/I, AGTR1 1166A>C, CYP11B2 -344C>T, COL1A1 2046G>T, RETN -420C>G, ADRB1 1165G>C, PPARGC1A 1444G>A, NOS3 894T>G y CALM3 -34T>A). Se determinó la concentración de resistina en suero mediante técnica de ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay). Los valores de aldosterona en suero fueron determinados mediante RIA (radioinmuinoassay) directo. Se determinó el grado de fibrosis en muestras de tejido miocárdico procedente de miectomía septal empleando la tinción tricrómica de Masson. Resultados: La población del estudio la constituyeron 168 pacientes y 136 controles con una mediana de seguimiento de 49,5 meses (RIC 25,8 - 77,0). La presencia del polimorfismo RETN -420C>G se mantuvo como predictor independiente del número de segmentos con realce tardío con gadolinio en el análisis multivariante (R² corregido 0,031, p:0,038). La asociación entre el polimorfismo -420C>G del gen RETN y la fibrosis intersticial en el tejido miocárdico fue estadísticamente significativa [Coeficiente B: 0,488 (IC 95% 0,015-0,962), p: 0,044]. En el análisis multivariante la presencia del polimorfismo en la región promotora del gen CYP11B2 (-344T>C) [HR: 3,02 (IC 95% 1,01-8,99); p=0,047], el antecedente de FA previa [HR: 2,81 (IC 95% 1,09-7,23); p=0,033] y el diámetro de la AI ≥42 mm [HR: 2,69 (IC 95% 1,01-7,18); p=0,048] continuaron siendo predictores independientes del desarrollo de la FA. En el análisis multivariado tanto la edad [HR: 1,03 (IC 95% 1,00-1,05); p=0,047] como la ausencia del polimorfismo del gen COL1A1 (genotipo 2046G/G) [HR: 2,76 (1,26-6,05), p=0,011] continuaron asociados de forma independiente con el ingreso hospitalario. Conclusiones: CONCLUSIÓN 1: El polimorfismo en la región promotora del gen de la resistina, RETN -420C>G, se asocia de manera significativa con la fibrosis cardiaca en pacientes con miocardiopatía hipertrófica. Conclusión 1.1: El polimorfismo en la región promotora del gen de la resistina, RETN -420C>G, se asocia de manera significativa con un incremento en el número de segmentos que presentan realce tardío con gadolinio en la resonancia magnética cardiaca. Conclusión 1.2: El polimorfismo en la región promotora del gen de la resistina, RETN -420C>G, se asocia de manera significativa con el grado de fibrosis miocárdica en muestras de tejido miocárdico obtenidas por miectomía. CONCLUSIÓN 2: La presencia del polimorfismo de la región promotora de la aldosterona sintetasa, CYP11B2 -344C>T, se asocia de manera significativa con el desarrollo de fibrilación auricular en los pacientes con miocardiopatía hipertrófica. CONCLUSIÓN 3: El polimorfismo del gen de la cadena α1 del colágeno tipo I, COL1A1 2046G>T, es un predictor independiente del pronóstico en pacientes con miocardiopatía hipertrófica, evaluado mediante la necesidad de ingreso hospitalario urgente.

Objectives: 1. To study the effect of several polymorphisms located in non sarcomeric genes in cardiac fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy (HCM): 1.1 To study the association of polymorphisms with the degree of myocardial fibrosis by cardiac MRI using gadolinium enhancement. 1.2 To study the involvement of the polymorphisms in the degree of myocardial fibrosis observed in myocardial tissues obtained from patients with HCM by septal myectomy. 2. Study the effect of several polymorphisms located in non sarcomeric genes in the development of atrial fibrillation in patients with HCM. 3. Study the effect of several polymorphisms located in non sarcomeric genes in urgent hospitalization in patients with HCM. Methods: A cohort study including patients with stable HCM in three tertiary hospitals in southeastern Spain was performed. All patients older than 18 years diagnosed with HCM were consecutively included after completion of a cardiac MRI. All patients underwent a clinical evaluation: anamnesis, clinical examination and complementary examinations (electrocardiogram, echocardiography, Holter-ECG, effort test and cardiac MRI). The presence of nine polymorphisms in non sarcomeric genes were determined (ACE D/I, AGTR1 1166A>C, CYP11B2 -344C>T, COL1A1 2046G>T, RETN -420C>G, ADRB1 1165G>C, PPARGC1A 1444G>A, NOS3 894T>G y CALM3 -34T>A). The serum resistin concentration is determined by ELISA (Enzyme-linked immunosorbent assay). Aldosterone levels in serum were determined by direct radioinmuinoassay. The fibrosis is determined in tissue samples from myocardial septal myectomy using the Masson's trichrome staining. Results: The study population was constituted by 168 patients and 136 controls with a median follow up of 49.5 months (IQR 25.8 to 77.0). The presence of the polymorphism RETN -420C>G gene remained an independent predictor of the number of segments with late gadolinium enhancement in the multivariate analysis (adjusted R² 0.031, p: 0.038). The association between polymorphism RETN -420C>G gene and interstitial fibrosis in myocardial tissue was statistically significant [B coefficient: 0.488 (95% CI 0.015 to 0.962), p: 0.044]. In the multivariate analysis, the presence of the polymorphism in the promoter region of CYP11B2 (-344T> C) [HR: 3.02 (95% CI 1.01 to 8.99); p = 0.047], the history of previous AF [HR: 2.81 (95% CI 1.09 to 7.23); p = 0.033] and the diameter of the AI ≥42 mm [HR: 2.69 (95% CI 1.01 to 7.18); p = 0.048] remained independent predictors of the development of AF. In the multivariate analysis, both age [HR 1.03 (95% CI 1.00-1.05); p = 0.047] and the absence of COL1A1 gene polymorphism (genotype 2046G / G) [HR: 2.76 (1.26 to 6.05), p = 0.011] remained independently associated with hospitalization. Conclusions: CONCLUSION 1: The polymorphism in the promoter region of the resistin gene, RETN -420C> G, was significantly associated with cardiac fibrosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Conclusion 1.1: The polymorphism in the promoter region of the resistin gene, RETN -420C> G, was significantly associated with an increase in the number of segments presenting late gadolinium enhancement on cardiac MRI. Conclusion 1.2: The polymorphism in the promoter region of resistin gene, RETN -420C> G is associated significantly with the degree of myocardial fibrosis in myocardial tissue samples obtained by Myectomy. CONCLUSION 2: The presence of the polymorphism in the promoter region of aldosterone synthase gene, CYP11B2 -344C> T, was significantly associated with the development of atrial fibrillation in patients with hypertrophic cardiomyopathy. CONCLUSION 3: The polymorphism of α1 chain of type I collagen, COL1A1 2046G> T, is an independent predictor of prognosis in patients with hypertrophic cardiomyopathy, assessed by the need for urgent hospitalization.