dc.description.abstract
Los carcinomas epidermoides de cabeza y cuello (CECC) ocupan el octavo lugar entre las neoplasias del sexo masculino, presentando el Principado de Asturias una de las tasas de incidencia más altas de España. Aunque se han realizado importantes avances en su diagnóstico y tratamiento, la supervivencia se ha modificado poco en los últimos años debido a que se diagnostican en estadios avanzados. El desarrollo de metástasis en los ganglios linfáticos cervicales es el factor que más influye en la supervivencia. <br/>Los carcinomas epidermoides de laringe y faringe (CLF) son tumores sólidos que presentan un gran número de alteraciones cromosómicas. Se han diseñado modelos basados en LOH, que proponen pérdidas progresivas desde lesiones preinvasivas (9p21, 3p21, 17p13) hasta tumores avanzados (11q13, 13q21, 14q31), pero que no tienen en cuenta el papel de las ganancias cromosómicas, ni los cambios asociados al desarrollo de metástasis.<br/>Los objetivos de esta tesis han sido la detección de las alteraciones genético-moleculares asociadas al desarrollo de metástasis de los CLF relacionándolas con los datos clínico-patológicos y de seguimiento de los pacientes.<br/>Se han estudiado los cambios cromosómicos en 56 pacientes con carcinoma epidermoide de laringe-faringe mediante Hibridación Genómica Comparativa (CGH) y las alteraciones génicas de los 56 tumores primarios y las 25 correspondientes metástasis ganglionares utilizando la técnica de MLPA (Multiple Ligation-dependent Probe Amplification)<br/>Con CGH todos tumores primarios presentaron gran número de alteraciones cromosómicas, destacando las pérdidas en las regiones 3p13-24, 11q23-25, 4p15-16, 18q21-23, 5q31-35, 8p21-22, 21q22, 17p12-13, 4q31-34 y 9p21-23, las ganancias en 3q25-27, 7q21-31, 8q11-qter, 5p12-14, 11q11-13, 2q24-32, 12p11-12, 17q11-23, 6q12-15, 4q12-13 y 18p11-pter y las amplificaciones en 3q26-qter, 11q13, 11q22, 3q12-13, 8q24.3, 2q32-33, 18p11.3, 18q11.2, 1p31, 4q11-13, 5p11-14, 8p11, 13q33-34, 22q13, las 8 últimas descritas por primera vez asociadas a CLF. La amplificación en 11q13 se asoció de forma significativa con el estadio tumoral avanzado y la presencia de metástasis ganglionares, aunque no con la supervivencia.<br/>Los 56 tumores primarios de nuestra serie presentaron como alteraciones génicas más frecuentes detectada por MLPA las pérdidas en CDKN2A y MLH1 (154pb) y las ganancias en CCND1 y EMS1, mientras que en las metástasis ganglionares lo fueron las pérdidas en CTNNB1 y CDKN2A y las ganancias en CCND1 y EMS1.<br/>Los tumores primarios metastáticos presentaron un patrón génico diferente de los no metastáticos con pérdidas en los genes TP53, N33 y STK11.<br/>Las metástasis ganglionares presentaron un patrón génico diferente del grupo completo de los tumores primarios con pérdidas en CTNNB1, RB1, MFHAS1, PTPN1, NRAS, LMNA, CDH2 y RENT2 y ganancias en STK11, IGSF4 y N33.<br/>En los pacientes con tumor primario metastático y su correspondiente metástasis ganglionar la pérdida de CDKN2A y la ganancia de EMS1 fueron alteraciones génicas comunes, siendo el patrón génico metastático el de las pérdidas en CTNNB1, LMNA, MFHAS1, IGF1R, RECQL4 y RENT2 y las ganancias en CDKN2D, N33 y TP53. <br/>Los tumores con estadios avanzados se correlacionaron con pérdidas génicas en N33 y TP53 y ganancias en EMS1 y CCND1, mientras que los ganglios metastáticos lo hicieron con pérdidas en N33, TP53 y STK11. La supervivencia sólo se correlacionó con la pérdida en N33.<br/>En el grupo de pacientes estudiados hemos encontrado múltiples alteraciones cromosómicas y génicas, algunas ya descritas, pero otras nuevas, que se han asociado a las diferentes etapas del desarrollo del tumor, principalmente en la fase hacia metástasis ganglionar. Aunque los tumores primarios y las metástasis ganglionares presentan cambios genéticos comunes, existen unos patrones de alteraciones específicas asociadas a los tumores con ganglios linfáticos positivos y a las metástasis ganglionares. La adquisición de estas alteraciones podría ser el desencadenante del desarrollo de metástasis linfáticas. Estudios adicionales son necesarios para confirmar su posible valor pronóstico y aplicación terapéutica.
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