Adiciones enantioselectivas a grupo carbonilo catalizadas por ligandos de tipo hidroxiamida.

Abstract

En la presente tesis se han sintetizado diversos compuestos con estructura de hidroxiamida y se ha demostrado su utilidad como ligandos quirales en reacciones de adición enantioselectiva de reactivos organometálicos de cinc a compuestos carbonílicos.<br/><br/>La síntesis de estas hidroxiamidas obedece a dos tipos de diseño diferentes:<br/><br/>- En el primero de ellos, diversas oxalamidas con simetría C2 se sintetizaron a partir del ácido oxálico y distintos aminoalcoholes quirales.<br/>- En el segundo diseño se prepararon ligandos de tipo mandelamida con simetría C1 por reacción del ácido (S)-mandélico y diferentes aminas.<br/><br/>Estos dos tipos de hidroxiamidas se utilizaron como ligandos quirales en diferentes reacciones: <br/><br/>· Las oxalamidas sintetizadas se ensayaron como ligandos en la reacción de adición enantioselectiva de dietilcinc a aldehídos. Los mejores resultados se obtuvieron con el ligando L4, derivado del ácido oxálico y (2S)-1,1,2-trifenilaminoetanol. Se observó, además, que en presencia de Ti(i-OPr)4 se obtenían alcoholes con configuración absoluta S, mientras que en ausencia de Ti(i-OPr)4 la reacción de adición transcurrió con rendimientos y enantioselectividades inferiores, conduciendo al alcohol con configuración opuesta R. En general, se observó que los aldehídos alifáticos reaccionaron más eficientemente, consiguiendo e.e. de hasta el 78%.<br/><br/>· Las mandelamidas sintetizadas se ensayaron como ligandos en cuatro reacciones de adición enantioselectiva de reactivos organometálicos de cinc a compuestos carbonílicos:<br/><br/>En la reacción de adición enantioselectiva de dietilcinc a aldehídos, el catalizador más eficaz fue una combinación de Ti(i-OPr)4 y mandelamida L14, derivada del ácido (S)-mandélico y (2-piridin)metanamina, obteniéndose los correspondientes alcoholes con una configuración absoluta S. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron con aldehídos aromáticos para- y meta- sustituidos con grupos con débil carácter electrón-dador y electrón-aceptor. Los aldehídos alifáticos también dieron buenos resultados con este sistema catalítico, dando los correspondientes alcoholes con e.e. de hasta el 88%.<br/><br/>En la reacción de adición enantioselectiva de dimetilcinc a aldehídos, los mejores resultados se obtuvieron con una combinación de Ti(i-OPr)4 y mandelamida L11, derivada del ácido (S)-mandélico y fenilmetanamina, la cual condujo a los correspondientes alcoholes con configuración absoluta S. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron en los aldehídos aromáticos orto-sustituidos, alcanzándose e.e. de hasta el 90%. La reacción con aldehídos alifáticos transcurrió con enantioselectividades inferiores a los aromáticos.<br/><br/>En la reacción de adición enantioselectiva de dimetilcinc a &#61537;-cetoésteres, la mandelamida L11, derivada del ácido (S)-mandélico y fenilmetanamina, fue la más eficaz dando los correspondientes &#61537;-hidroxiésteres con configuración absoluta S. En esta ocasión no fue necesaria la presencia de Ti(i-OPr)4. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron con a-cetoésteres etílicos, observándose un incremento del exceso enantiomérico con la presencia de grupos electrón-dadores en el anillo aromático unido al grupo carbonilo de cetona (e.e. 90%).<br/><br/>Finalmente, se estudió la reacción de adición enantioselectiva de reactivos de alquinilcinc a aldehídos con la mandelamida L13, derivada del ácido (S)-mandélico y (S)-1-feniletanamina, que fue la que condujo a los mejores resultados. Los alcoholes resultantes fueron S, excepto los sustratos heteroaromáticos en los cuales la configuración absoluta fue R. En esta reacción tampoco fue necesaria la presencia de Ti(i-OPr)4, sin embargo para la generación del reactivo de alquinilcinc fue necesario calentar a 70 ºC la mezcla ligando-alquino-Me2Zn en tolueno. Bajo estas condiciones se llevó a cabo la adición de diferentes alquinos terminales a aldehídos aromáticos con buenos resultados, siendo de destacar los obtenidos con aldehídos heteroaromáticos (e.e. 92%). En cuanto a la estructura del alquino, se obtuvieron enantioselectividades buenas con fenilacetileno y 4-fenil-1-butino, mientras que el terc-butilacetileno o el etiniltrimetilsilano condujeron a enantioselectividades inferiores.

This thesis describes the synthesis of several enantiopure hydroxyamides and their subsequent use as chiral ligands in the enantioselective addition of organozinc reagents to carbonyl compounds.<br/><br/>Two types of design were used in the synthesis of these hydroxyamide compounds:<br/><br/>- C2-symmetrical oxalamides were synthesized from oxalic acid and various chiral aminoalcohols. <br/>- C1-symmetrical mandelamides were prepared from (S)-mandelic acid and various amines.<br/><br/>These two types of hydroxyamides were used as chiral ligands in different reactions:<br/><br/>The oxalamides were used as ligands in the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes. The best results were obtained with ligand L4, derived from oxalic acid and (2S)-1,1,2-triphenylaminoetanol. In the presence of Ti(i-OPr)4, alcohols with the S-configuration are obtained, whereas in the absence of Ti(i-OPr)4, the alcohols are obtained in lower yields and enantioselectivities, with a preference for the R-configuration.<br/><br/>The mandelamides were tested in four different enantioselective addition reactions of organozinc reagents to carbonyl compounds:<br/><br/>In the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes, the most effective catalyst was a combination of Ti(i-OPr)4 and mandelamide L14, derived from (S)-mandelic acid and (pyridin-2-yl)methanamine, giving the corresponding S-alcohols with ee's of up to 88%.<br/><br/>In the corresponding addition of dimethylzinc to aldehydes, the best results were obtained by a combination of Ti(i-OPr)4 and mandelamide L11, derived from (S)-mandelic acid and phenylmethanamine. The alcohols were obtained in up to 90% ee.<br/><br/>Also in the enantioselective addition of dimethylzinc to &#61537;-ketoesters, the most effective ligand was mandelamide L11, leading to S-&#61537;-hydroxyesters (ee 90%). In this case, the presence of Ti(i-OPr)4 was not necessary.<br/><br/>Finally, the enantioselective addition of alkynylzinc reagents to aldehydes was investigated, with mandelamide L13, derived from (S)-mandelic acid and (S)-1-phenylethanamine, leading to the best results. The resulting alcohols were S, except for heteroaromatic substrates, which had the R-configuration. The presence of Ti(i-OPr)4 was not required, although in order to generate the alkynylzinc reagent it was necessary to heat the mixture of ligand-alkyne-Me2Zn at 70 °C. This reaction was carried out successfully using various terminal alkynes and aldehydes, with especially good results for heteroaromatic aldehydes (yields up to 98%, ee up to 92%).