Iron-catechol based nanoscale coordination polymers as efficient carriers in HIV/AIDS therapy

Abstract

En aquesta tesi, es presenten metodologies sintètiques per a la preparació de compostos catecólics conjugats a fàrmacs antiretrovirals mitjançant un enllaç sensible a enzims. Com a prova de concepte, el fàrmac anti-VIH zidovudina s’utiliza como a punt de partida. Utilitzant aquest conjugat zidovudina-catecol es preparen polímers de coordinació nanostructurats (NCPs) basats en ferro. Després d’una optimització de la metodologia sintètica per aconseguir una mida de partícula i una dispersió col·loídal adequada, s’avalua el perfil d’alliberament de zidovudina en NCPs en presencia o absència d’esterases. Per útim, es realitza una avaluació biològica d’aquests NCPs que inclou citotoxicitat, internalització cel·lular i assajos d’activitat anti-VIH en limfòcits infectats. A continuació, s’explora la síntesi de nous conjugats de catecol amb fàrmacs antiretrovirals. Específicament, conjugats d’emtricitabina i raltegravir s’utilitzan per formar NCPs contenint només un fàrmac en la seva estructura. Després de la seva caracterizació i determinació del perfil d’alliberament en cada cas, se sintetitzen NCPs contenint una barreja d’ambdós fàrmacs i el seu comportament en quant a alliberament es compara amb el casos anteriors. Per acabar, s’exploren metodologies per a la síntesi de nous conjugats de catecol utilitzant els fàrmacs lamivudina i tenofovir.

En esta tesis, se presentan metodologías sintéticas para la preparación de compuestos catecólicos conjugados a fármacos antiretrovirales mediante un enlace sensible a enzimas. Como prueba de concepto, el fármaco anti-VIH zidovudina se usa como punto de partida. Utilizando este conjugado zidovudina-catecol se preparan polímeros de coordinación nanostructurados (NCPs) basados en hierro. Después de optimizar la metodología sintética para lograr un tama\u00F1o de partícula y una dispersión coloidal adecuadas, se evalúa el perfil de liberación de zidovudina en los NCPs en presencia y ausencia de esterasas. Por último, se realiza una evaluación biológica de estos NCPs que incluye citotoxicidad, internalización celular y ensayos de actividad anti-VIH en linfocitos infectados. A continuación, se explora la síntesis de nuevos conjugados de catecol con fármacos antiretrovirales. Específicamente, conjugados de emtricitabina y raltegravir se utilizan para formar NCPs conteniendo un solo fármaco en su estructura. Después de su caracterización y determinación del perfil de liberación para cada caso, se sintetizan NCPs conteniendo una mezcla de ambos fármacos y su comportamiento en cuanto a liberación se compara con los casos anteriores. Para acabar, se exploran metodologías para la síntesis de nuevos conjugados de catecol utilizando los fármacos lamivudina y tenofovir.

In this thesis, synthetic methodologies for the preparation of catechol compounds conjugated to antiretroviral drugs through an enzyme-sensitive bond are presented. As a proof-of-concept, the anti-HIV drug zidovudine is used as a starting point. Iron-based nanoscale coordination polymers (NCPs) are then prepared using this zidovudine-catechol conjugate and a bis(imidazole) bridging ligand. After optimization of the synthetic methodology to achieve a suitable particle size and colloidal dispersion, the drug release profile of the NCPs in the presence or absence of esterases is determined by HPLC. Then, a biological evaluation of the nanoparticles is performed, including cytotoxicity, cellular uptake and anti-HIV activity in infected lymphocytes.As a step forward, the synthesis of additional catechol compounds attached to anti-HIV drugs is explored. Functionalization of emtricitabine and raltegravir with catechol allows the formation of analogous NCPs for each drug. After the determination of their drug release profile by methodologies developed in HPLC, NCPs containing a mixture of both drugs are prepared and their release behavior is compared to the individual NCPs. Last, methodologies for the preparation of other catechol conjugates with lamivudine and tenofovir are explored for their application in NCPs synthesis.