Cognotive function and liver transplantation: implications of hepatic encephalopathy

Abstract

La encefalopatía hepática ha sido históricamente considerada como un síndrome neuropsiquiátrico reversible y el astrocito la célula diana afectada. El trasplante hepático ha demostrado su capacidad de mejorar las alteraciones cognitivas y neurorradiológicas asociadas con el fallo hepático y por otra parte, ha evidenciado la persistencia de déficits neuropsicológicos en algunos casos. Además, estudios de neuroimagen llevados a cabo en las últimas décadas han revelado la existencia de atrofia cerebral en pacientes con encefalopatía hepática crónica. Así pues, en los últimos años se ha sugerido que la encefalopatía hepática puede causar daño cerebral estructural y secuelas. Esta tesis investiga la evolución de la función neuropsicológica y de la estructura cerebral después del trasplante hepático. Específicamente analiza el efecto de la encefalopatía hepática en la evolución neurológica postrasplante. Otras variables con posible influencia en la función cognitiva fueron también evaluadas. Los objetivos de esta investigación se llevaron a cabo utilizando tests neuropsicológicos y resonancia magnética cerebral en estudios clínicos longitudinales. Se documentó una evolución cognitiva heterogénea un año después del trasplante hepático. Varias condiciones clínicas pre-trasplante pueden afectar la función neurológica pos-trasplante. La encefalopatía hepática previa al trasplante se asoció a una alteración neurológica persistente (predominantemente en la función psicomotora) junto con el abuso de alcohol y la diabetes mellitus. Además, la encefalopatía hepática se asoció a un menor volumen cerebral, lo que sugiere una destrucción de tejido cerebral. El análisis de espectroscopia sugiere pérdida neuronal en relación a un menor volumen cerebral. A largo plazo, la función cognitiva permanece estable a menos que se desarrollen enfermedades neurológicas de novo que causen deterioro cognitivo. De hecho, la enfermedad cerebrovascular de pequeño vaso se asoció con pérdida de memoria en aquellos pacientes que presentaban un mayor riesgo cardiovascular como la asociación de diabetes, hipertensión arterial e insuficiencia renal. Algunos factores posiblemente implicados en el daño neurológico pos-trasplante podrían no haber sido adecuadamente investigados, debido principalmente a cuestiones metodológicas tales como el efecto de los fármacos inmunosupresores o la isquemia perioperatoria. Además, el hecho de que varios factores (alcohol, diabetes) afecten la función cognitiva hace difícil delimitar el daño causado estrictamente por la encefalopatía hepática. A pesar de estas limitaciones, esta investigación fuertemente sugiere que la encefalopatía hepática está asociada con daño cerebral estructural permanente y pérdida neuronal. Este concepto está refrendado por otras evidencias como la activación de mecanismos de muerte celular (estrés oxidativo, fracaso energético, inflamación) en la encefalopatía hepática. Además, la pérdida neuronal ha sido previamente demostrada en otras complicaciones neurológicas asociadas a la insuficiencia hepática como la degeneración cerebelosa y la degeneración hepatocerebral adquirida (no Wilsoniana). Es importante destacar que el daño persistente es leve y que la función cognitiva después del trasplante hepático está globalmente, dentro de los límites de la normalidad. Establecer una relación de causalidad entre encefalopatía hepática y pérdida de neuronas requiere mayor investigación. Sin embargo, los resultados de estos estudios pueden tener importantes implicaciones. Desde un punto de vista patogénico, el concepto clásico de la encefalopatía hepática como una enfermedad exclusivamente astrocitaria debe ser reconsiderada. Desde un punto de vista pronóstico, deben tenerse en cuenta algunas consideraciones. Así, estrategias dirigidas a evitar o minimizar la ocurrencia de la encefalopatía hepática pueden prevenir el deterioro cognitivo. Esto puede ser especialmente importante en aquellos pacientes con otras comorbilidades neurológicas o en riesgo de desarrollar deterioro cognitivo como los pacientes candidatos a trasplante hepático.

Summary

Historically, hepatic encephalopathy has been considered a reversible neuropsychiatric syndrome with the astrocyte as the pathological target. Implementation of liver transplantation showed the ability to improve cognitive and neuroradiological abnormalities related to liver failure and on the other hand revealed persistence of neuropsychological deficits in some cases. In addition, neuroimaging studies performed in recent decades unfolded brain atrophy in patients with chronic hepatic encephalopathy. Thus, last years pointed that hepatic encephalopathy may cause structural brain injure and sequels. This research investigates the outcome of neuropsychological function and brain structure following successful liver transplant. Specifically, the effect of hepatic encephalopathy and its outcome have been analyzed. Other variables with suspected influence in the cognitive function were also evaluated. These objectives were assessed by a dual approach of neuropsychological tests and magnetic resonance in longitudinal studies. A heterogeneous cognitive outcome was found after one year of successful liver transplantation. Several pre-transplant conditions can impair the pos-transplant neurological function. Hepatic encephalopathy has been linked to a persistent damage (predominantly in psychomotor function) in addition to alcohol abuse and diabetes mellitus. Besides, hepatic encephalopathy was associated to a decreased brain volume evoking loss of brain tissue. Spectroscopic analyses suggested neuronal loss with the smaller brain volume. At long-term, cognitive function remained stable unless de novo neurological diseases cause cognitive decline. In fact, small vessel cerebrovascular disease was associated with loss of memory in those patients with accumulation of cardiovascular risk factors such as diabetes mellitus and arterial hypertension. Some factors implicated in neurological injury may not be appropriately investigated due to methodological issues as immunosuppressive drug effects or perioperative ischemia. Additionally, the fact that other factors (e.g. alcohol, diabetes) affect cognitive function make difficult to define the damage due to hepatic encephalopathy. Despite these limitations, the present research strongly suggests that hepatic encephalopathy is associated with permanent structural injury and loss of neurons. This concept is supported by other lines of evidence such as activation of mechanism of cell death (oxidative/nitrosative stress, energy impairment and inflammation) in hepatic encephalopathy. Besides, neuronal loss has been previously demonstrated in other neurological diseases associated with liver failure as cerebellar degeneration and acquired hepatocerebral degeneration (non-Wilsonian). It is important to note that persistent damage is mild and on average, cognitive function after liver transplant remains within normal range. In order to establish a causal relationship further investigation is required. However, the results of this research can have important implications. From a pathogenic perspective, the classical consideration of hepatic encephalopathy as exclusively an astrocytic disease needs re-evaluation. From a clinical and prognostic point of view some considerations must be taken into consideration. Strategies focussed on avoiding or minimizing the occurrence of hepatic encephalopathy may prevent cognitive decline, especially in those patients with other neurological comorbidities and in those at risk of cognitive damage as liver transplant candidates.