Optimización del tratamiento de la anemia inducida por quimioterapia con Eritropoyetina Recombinante humana en el paciente con cáncer: Desarrollo de modelos predictivos de anemia y de respuesta a la Eritropoyetina.

Abstract

Desarrollar y validar un modelo predictivo de anemia moderada-severa (AMS) (Hb < 10g/dL) en pacientes con tumores sólidos antes del inicio de la QT. Comparar la efectividad y el coste de dos pautas de Epoetin alfa: 10.000 UI sc tiw versus 40.000 UI sc qw en el tratamiento de la anemia inducida QT. Desarrollar un modelo predictivo de respuesta a la Eritropoyetina.<br/><br/>MATERIAL Y MÉTODO<br/>Estudio de intervención cuasi experimental de cohortes prospectivo, abierto, multicéntrico, estratificado y controlado en pacientes con cáncer no hematológico que iban a iniciar tratamiento con QT y que presentaban una Hb basal > 10 g/dl. Los pacientes podían recibir epoetin alfa (10.000 UI sc tiw o 40.000 UI sc qw) para intentar mantener niveles de Hb en torno los 12 g/dL. Se recogieron al inicio y antes de cada ciclo características clínicas del paciente, del tumor, del tratamiento y parámetros de laboratorio. Analizamos todos los parámetros potencialmente relacionados con el desarrollo de anemia moderada-severa y los relacionados con la respuesta hematológica a la eritropoyetina mediante análisis multivariante con técnicas de regresión logística para desarrollar los modelos predictivos de anemia y respuesta. Para valorar el efecto del peso corporal en la eficacia de la dosis de epoetin alfa administrada, creamos la variable "Razón de Infra-Sobredosificación (Razón ISD)", definida como [Dosis semanal de epoetin administrada/Dosis teórica semanal ajustada al peso (450 UI/Kg.)] x 100.<br/>Fueron incluidos 599 pacientes, de los cuales 409 (69,4%) recibieron Epoetin alfa: 205 con una pauta de 10.000 UI sc tiw y 204 pacientes con 40.000 UI sc qwW. A pesar de no ser un estudio aleatorizado, no se observaron diferencias significativas en las características basales de los pacientes entre los dos grupos de tratamiento, excepto en el hierro plasmático y el Índice de Saturación de Transferina (IST).<br/><br/>RESULTADOS<br/>Desarrollo y Validación de un Modelo de Riesgo de Anemia:<br/>Sólo seis variables se mostraron como factores de riesgo independientes de AMS: edad avanzada, estatura alta, la no cirugía previa del tumor primario, el número de transfusiones de hematíes previos, la QT basada en platinos y una Hb basal baja. A cada factor predictivo se le asignó un valor de riesgo en función del peso de su coeficiente &#946; en el modelo, para construir un índice de riesgo de 0-11 puntos. Un índice de riesgo de 6 se identificó como el punto óptimo de corte que maximizaba la sensibilidad (69,4%) y la especificidad (92,8%) del modelo. El valor predictivo positivo (VPP) fue del 76,4% y el valor predictivo negativo (VPN) del 90,1. El AUC de la curva ROC fue 0,796 (IC 95%: 0,752-0,841). Para validar el modelo, las variables predictivas del modelo fueron aplicadas sobre una muestra aleatoria independiente (muestra de validación; n=104). El punto óptimo de corte del índice de riesgo (5), la sensibilidad (65,2%), la especificidad (92,1%), el VPP (71,4%) y el VPN (89,8%) fueron comparables a los valores de la población de la muestra de inferencia. Observamos una buena correlación directa entre la puntuación de riesgo, la probabilidad de anemia y el porcentaje de pacientes que desarrollaron AMS durante el estudio, dando soporte a su uso clínico.<br/>Comparación de la Eficacia de dos Pautas de Epoetin alfa: 10.000 UI tiw versus 40.000 UI qw.<br/>La Hb media al inicio del tratamiento con epoetin alfa fue similar en ambos grupos, 11,3 g/dL para la pauta 10.000 UI tiw versus 11,1 g/dL para la pauta 40.000 UI qw (p=0.139). Durante las 3 primeras semanas de tratamiento los niveles de hemoglobina se incrementaron en ambos grupos pero posteriormente iniciaron un descenso en el grupo 10.000 tiw hasta alcanzar niveles iniciales, mientras que el grupo con 40.000 qw mantuvo los niveles de Hb. El incremento máximo de Hb fue mayor en el grupo de 40.000 qw (1.6 g/dL; IC 95%: 1.4-1.7 g/dL) que en el grupo de 10.000 UI tiw (1.1 g/dL; IC 95%: 1.0-1.3 g/dL) (p=0.007); así como la Hb media durante el tratamiento, 11.4 g/dL (IC 95%: 11.2-11.6 g/dL) para el grupo tiw frente a 11.7 g/dL (IC 95%: 11.5-11.9 g/dL) para el grupo qw (p=0.08). La proporción de pacientes que consiguieron una respuesta hematológica fue similar en ambos grupos, 67,3% para la pauta tiw versus 71,5% para la pauta qw (p=0,361).<br/>La tasa global de transfusión fue baja (12,2% de los pacientes), siendo ligeramente superior en el grupo de 10.000 UI tiw (13.7%) respecto al grupo de 40.000 UI qw (10,7%), con un riesgo relativo de transfusión de 1, 37 (IC 95%: 0.77-2.40).<br/>El número de semanas de tratamiento con epoetin alfa fue significativamente mayor en el grupo de 10.000 tiw (7.2 sem; IC 95%: 6.6-7.7) que en el grupo de 40.000 qw (6.2 sem; IC 95%: 5.9-6.7) (p=0.016). El 36.1% de los pacientes tratados con 10.000 tiw precisó incrementar la dosis de epoetin alfa, frente al 12.3% de pacientes en el grupo de 40.000 UI qw (p<0.0001). Esto hizo que la dosis media total de epoetin alfa por paciente fuese un 4% mayor en el grupo tiw (275 x 103 UI; IC 95%: 247-302 x 103 UI) que en el grupo qw (265 x 103; IC 95%: 245-285 x 103 UI).<br/>Desarrollo de un Modelo Predictivo de Respuesta a la Eritropoyetina.<br/>Sólo 4 variables se mostraron como factores predictivos independientes de respuesta a la eritropoyetina: el sexo femenino (OR: 1.83; IC 95%: 1.10-3.35); una Razón de Infra-sobre dosificación &#8805; 95% (OR: 3.61; IC 95%: 1.34-9.79); un nivel de Hb alto al inicio del tratamiento con Epoetin alfa (OR: 2.93; IC 95%: 2.15-3.99) y un incremento de Hb a las 3 semanas de tratamiento (OR: 2.92; IC 95%: 2.21-3.86). A cada factor predictivo de respuesta se le asignó un valor predictivo en función del peso de su coeficiente &#946; en el modelo, para construir un índice predictivo de respuesta de 0-9 puntos. Una puntuación de 5 en el índice de riesgo fue identificado como el punto óptimo de corte que maximiza la sensibilidad (83,5%) y la especificidad (77,5%) del modelo. El valor predictivo positivo (VPP) fue del 89,2% y el valor predictivo negativo (VPN) del 67,5%. El AUC de la curva ROC fue 0,879 (IC 95%: 0,845-0,912). Observamos también una buena correlación directa entre la puntuación en el índice predictivo, la probabilidad de respuesta y el porcentaje de pacientes que responden al tratamiento con eritropoyetina.<br/><br/><br/>CONCLUSIONES<br/>Desarrollamos un modelo de riesgo de AMS con una exactitud diagnóstica y poder discriminativo satisfactorios que permite identificar los pacientes con alto riesgo antes de iniciar un tratamiento QT, permitiendo planificar el manejo de la anemia, bien intensificando el seguimiento de los síntomas y niveles de Hb o iniciando de forma temprana o precoz el tratamiento con eritropoyetinas, optimizando el manejo de estos pacientes. El modelo fue validado de forma satisfactoria en una muestra aleatoria independiente, lo que puede permitir su aplicación en la población general.<br/>Los resultados obtenidos pueden dar soporte a los datos publicados de que epoetin alfa es eficaz en el tratamiento de la anemia asociada al cáncer, tanto si se administra tres veces a la semana (tiw) como una vez a la semana (qw), siendo esta última pauta más cómoda para el paciente. No obstante, en nuestro estudio la pauta de epoetin alfa 40.000 UI qw se mostró ligeramente superior a la pauta de 10.000 UI tiw en mantener los niveles de Hb durante todo el tratamiento y sin un aumento en el gasto de unidades de epoetin alfa, efecto que mantuvo en todo el rango de peso de los pacientes y sin incrementar el coste.<br/>Desarrollamos un modelo predictivo de respuesta a la eritropoyetina con una exactitud diagnóstica y poder discriminativo también satisfactorios. Este modelo podría identificar pacientes con baja probabilidad de respuesta a la eritropoyetina, en quienes un aumento de la dosis ajustada al peso o el cese del tratamiento con eritropoyetina, podría optimizar el uso de estas moléculas.

OBJECTIVES<br/>To develop and validate a predictive risk model for moderate-to-severe anemia (MSA) in patients with solid tumors before chemotherapy was begun. To Evaluate the efficacy of two fixed dose of epoetin alpha, 10,000 IU three-times-weekly (tiw) versus 40,000 IU once-weekly (qw), in the management of Chemotherapy-induced anemia. To develop a model to predict haematopoietic response (HR) to Erythropoietin in anemic patients with solid tumors receiving chemotherapy (CT).<br/><br/>PATIENTS AND METHODS<br/>We performed a quasi-experimental prospective, multicenter, open, controlled cohort study of patients with solid tumors receiving chemotherapy with or without concomitant radiotherapy and with a baseline Hb >10 g/dL.<br/>Patients received epoetin alpha (10,000 IU tiw or 40,000 IU qw) and oral iron supplements to maintain Hb level as close to 12 g/dL as possible, in accordance with clinical guidelines. Epoetin alpha dose could be increased to 60,000 IU qw depending on Hb response. The criteria for red blood cell transfusion were Hb <8 g/dL or poorly-tolerated anemia <10 g/dL.<br/>Patients' demographics, clinical and tumor characteristics, laboratory parameters and CT agents were collected prospectively just before the administration of each course of CT. Multivariate logistic regression was used to identify independent risk factors for anemia and predictive factors for response to erythropoietin. These analyses were adjusted for confounding factors. An additive risk and predictive scoring system based on regression parameters was created, and a receiver operating characteristic (ROC) curve was plotted to measure predictive accuracy of the models.<br/>Moderate-to-severe anemia (MSA) was defined as a decrease in Hb below 10 g/dL during chemotherapy.<br/>Haematopoietic response was defined as an increase in Hb &#8805; 2 g/dL or achievement of a Hb level &#8805; 12 g/dL at any time point during the study.<br/>We prospectively included a total of 599 patients diagnosed with non-hematologic cancer who were scheduled to begin chemotherapy at two university hospitals in Valencia, Spain. To develop and validate the predictive model for anemia we divided the study population (N=599) randomly into two subsamples, one for model derivation (N=495) and one for validation (N=104).<br/>Mean baseline Hb was 13.2 g/dL (95% CI: 13.1-13.4 g/dL), and only 30.1% of the patients had anemia on inclusion. Concomitant radiotherapy was used in 21.4% of the patients. Treatment with epoetin alpha was used in 69.4% of the patients. Only 24.7% of patients developed MSA. About 19% of the patients needed at least one red blood cell transfusion.<br/><br/>RESULTS<br/>Development and Validation of the Risk Model for Anemia <br/>Advanced age, higher stature, no previous surgery for a primary tumor, number of previous red cell transfusions, treatment with platinum-based chemotherapy, and low baseline hemoglobin were identified as independent predictors for moderate-to-severe anemia. A risk score of 6 was the optimal cut-off to maximize sensitivity (69.4%) and specificity (92.8%) of the prediction tool. Positive and negative predictive values were 76.4% and 90.1%, respectively. The ROC analysis of the derivation datasets had an area under the ROC curve of 0.79 (95% CI: 0.75-0.84). A ROC curve plotted for the validation sample and the total population yielded AUC values similar to those obtained for the derivation sample (0.791 and 0.795), which validated the accuracy of the risk model. Risk score, probability of anemia and percentage of patients expected to become anemic apparently correlated well.<br/>Comparing the Efficacy of Two fixed dose of Epoetin Alpha, 40,000 IU Once-Weekly (qw) versus 10,000 IU Three-Times-Weekly (tiw).<br/>409 patients (64% males) were treated with epoetin: 205 patients received epoetin alpha 10,000 IU tiw and 204 patients received 40,000 IU qw. The overall response rate was 69.5%. There were no significant differences in the demographic and baseline clinical characteristics between the two treatment groups.<br/>Haematopoietic response rate was similar in both groups (67.3% for tiw versus 71.5% for qw; p=0.361). Mean Hb during epoetin treatment was similar too, 11.4 g/dL (95% CI 11.3-11.6) for tiw versus 11.6 g/dL (95% CI 11.4-11.8) for qw (p=0.176). The mean change in Hb was higher in qw cohort, 1.9 g/dL (95% CI 1.3-2.1) than in tiw cohort, 1.1 g/dL (95% CI 1.0-1.3) (p=0.007). Hemoglobin level at the end of study was 11.3 g/dL (95% CI 11.1-11.6) for tiw group versus 11.8 g/dL (95% CI 11.6-12.1) for qw group (p=0.007). Dose was increased in 36.1% of pts in tiw cohort versus 12.3% in qw cohort (p=0.0001). Mean number of weeks of epoetin treatment was 7.2 w (95% CI 6.6-7.8) for tiw group versus 6.2 w (95% CI 5.8-6.7) for qw (p=0,016). Mean weeks with escalating dose of epoetin was higher in tiw group (2.1 w; 95% CI 1.4-2.5) than in qw group (0.6 w; 95% CI 0.4-0.8) (p=0.0001). The rate of patients transfused was similar in both groups (13.7% for tiw vs 10.8% for qw; p=0.576).<br/>Development a Predictive Model of Response to Erythropoietin.<br/>Only four variables were independent predictive factors for haematopoietic response: gender female (OR: 1.92; 95%CI: 1.05-3.49); percentage of underdose of Epoetin alpha respected to theoretical weight-based dosing [weekly dose administered / (450 IU qw*weigh)] (OR: 3.18; 95%CI: 1.2-8.42); Hb level at the begin of Epo treatment (OR: 2.98; 95%CI: 2.2-4.03); change in Hb level after 3 weeks (OR: 2.96; 95%CI: 2.25-3.89). A statistical weight was assigned for each predictive factor on the basis of regression model beta coefficients to develop a predictive scoring system (0-9). The probability of HR was calculated over a range of total score. A risk score of 5 was identified as being the optimal cut-off to maximize sensitivity (83.5%) and specificity (77.5%). Positive and negative predictive values were 89.2% and 67.5% respectively. The ROC analysis obtained an area under the ROC curve of 0.879 (95%CI: 0.845-0.912). Predictive score, probability of response and percentage of patients who had a haematopoietic response apparently correlated well.<br/><br/>CONCLUSIONS<br/>This risk model for anemia showed acceptable accuracy in correctly predicting which patients will become anemic in approximately 80% of the cases, and was validated in a random validation subsample. Risk score, probability of anemia, and the percentage of patients who become anemic appeared to correlate well, lending support to use of the model in clinical practice. This model can identify patients at high risk of anemia before chemotherapy is started, providing clinicians with an opportunity to plan appropriate, pro-active anemia management which will enhance patient care.<br/>Epoetin alpha is effective in the treatment of the chemotherapy-induced anemia, so much if it administered three times a week (tiw) like once a week (qw), being this last more comfortable rule for the patient. Dose of epoetin alpha 40.000 IU qw seems to have more efficacy that 10.000 IU tiw in maintaining and increasing Hb levels, but with a shorter duration of epoetin treatment and lower need of escalating dose and, probably, with a better cost-effectiveness. Also, dose of 40.000 UI qw maintained the clinical effectiveness in the whole range of the patients' weight and without increasing the cost.<br/>The predictive model for haematopoietic response showed too acceptable accuracy in correctly predicting which patients will response to erythropoietin in approximately 90% of the cases. Predictive score, probability of response and percentage of patients who had a haematopoietic response apparently correlated well, lending support to use in clinical practice. This model could be useful to identify patients at low probability of response to EPO, in whom the increase fixed dose of EPO adjusting to weight or the stop of EPO treatment, could optimize the use of these molecules.