Farmacocinetica poblacional de vancomicina en pacientes críticos

Abstract

Vancomicina es el antibiótico de elección para el tratamiento de infecciones por Sthapylococcus meticilin resistentes (SMR). La elevada prevalencia de infecciones nosocomiales por SMR en las Unidades de Cuidados Intensivos (UCIs), así como la limitada información disponible de los pacientes críticos como grupo poblacional, justifican el estudio de las características farmacocinéticas-farmacodinámicas.<br/>OBJETIVO PRINCIPAL Y SECUNDARIOS<br/>Desarrollar un modelo farmacoestadístico mediante predicción bayesiana, que permita realizar el ajuste posológico individualizado de VCM en pacientes críticos<br/>Los objetivos secundarios han sido:<br/> establecer el modelo farmacocinético que mejor describa el comportamiento de los pares de valores concentración plasmática-tiempo de VCM en la población de pacientes críticos.<br/> validar las concentraciones plasmáticas proporcionadas por cada uno de los modelos farmacoestadísticos desarrollados.<br/> analizar los parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos en relación al resultado clínico en los pacientes.<br/>PACIENTES<br/>El estudio responde a un diseño de cohortes retrospectivo llevado a cabo en el Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario Dr Peset (Valencia). La población se subdividió en dos grupos: la población A constituida por 30 pacientes y de 234 pares de valores concentración plasmática (Cp)-tiempo que permitieron la selección del modelo farmacocinético y el análisis farmacocinético y farmacodinámico y la población B constituida por 20 pacientes y 103 Cp permitieron la validación de los parámetros estimados en la etapa previa. <br/>MÉTODO<br/>El análisis farmacocinético incluye :<br/>1. Selección del modelo farmacoestadístico, ajustando los pares de valores Cp-tiempo al modelo mono y bicompartimental y cuantificando la magnitud y dispersión de los residuales.<br/>2. Estimación de los parámetros de tendencia central y variabilidad mediante tres métodos: método estándar en dos etapas, no paramétrico y no lineal de efectos mixtos.<br/>3. Validación de los parámetros farmacocinéticos obtenidos mediante predicción bayesiana.<br/>El análisis farmacodinámico evaluó la relación de la leucocitosis, la duración de la estancia en UCI y el resultado del paciente (alta vs exitus) con los marcadores diferidos: AUIC y T>CMI parámetros que cuantifican la exposición de los microorganismos a VCM.<br/>RESULTADOS Y CONCLUSIONES<br/>1. El modelo que mejor ajusta los pares de valores Cp-tiempo fue el modelo bicompartimental abierto con perfusión IV intermitente.<br/>2. En la población de pacientes críticos la fracción correspondiente al aclaramiento no renal (Clnr) se sitúan entre 17 y 24 mL/min..<br/>3. La introducción del aclaramiento de creatinina en el modelo farmacoestadístico reduce la variabilidad interindividual del aclaramiento de VCM del 53% al 29%. La introducción del PCT reduce la variabilidad de Vc de 55% al 36% y de Vp de 114% al 40%.<br/>4. Mantener la concentración plasmática por encima de la 10mg/L garantiza una recuperación más temprana de la leucocitosis (mediana de 8.5 vs 13.6 días).<br/>5. Mantener un AUIC de 300 garantiza una recuperación más temprana de la leucocitosis (15 vs 11 días).

To estimate population pharmacokinetic parameters of vancomycin and to develop a bayesian forecasting method to individualise vancomycin dosage regimens in critically ill patients.<br/>Patients and Methods:<br/>50 patients with suspected or confirmed infection due to vancomycin sensitive micro-organisms were included. 234 plasma concentration-time data sets from 30 patients obtained during routine drug monitoring were used to estimate the pharmacokinetic parameters. To validate the different models data sets from 20 different patients from the same population of critically ill patients were used.<br/>Pharmacokinetic analysis:<br/>The two compartment open linear model with intermittent intravenous perfusion was used to fit data sets. Parameterisation used was: volume of the central compartment (Vc), non-renal clearance (Clnr), renal clearance as a linear relationship with creatinine clearance (p) and intercompartment distribution constants (K12 , K21).<br/>Pharmacokinetic parameter values were estimated by three different methods implemented in different software: the nonparametric maximum expectation algorithm (NPEM2-USC*PACK) and two parametric methods: non-linear regression model (PKS and WinNonlin) and nonlinear mixed-effects modelling (NONMEM).<br/>A pharmacodynamic analysis of AUIC (area under the inhibitory serum concentration-time curve) and T>CMI (time that the serum concentrations of a given agent exceeds the CMI) was performed.<br/>To verify the predictive value of the models for new individuals, two different forecast strategies were assessed: (a) no feedback prediction of Cmax and Cmin and (b) feed-back prediction of Cmax using population parameters plus a sole value of plasma concentration (Cmin). <br/>RESULTS<br/>Non-renal clearance estimated with NPEM2 and NONMEM was higher than those previously reported, Clnr 0.34 (0.31) and 0.25 (0.20) mL/min/kg respectively, that is about 30% of total vancomycin clearance. Volume of the central compartment estimated duplicated that previously reported 0.51 (0.26) and 0.41 (0.03) L/kg.<br/>As pharmacodynamics is related, achieving an AUIC24 equal or higher than 300 or keeping plasma concentrations above 10mg/L for more than 90% of the time, provides a shorter recovery of leukocyte count.<br/>Differences in performance were significant by the use of the method of prediction. Non linear regression models provided biased estimates of the predictions. Parameters that best fitted plasma concentrations were those obtained with the non-linear mixed-effects modelling.