Novel approaches against pancreatic cancer based on adenoviral targeting and tumor ablation preclinical evaluation of antitumor efficacy

Abstract

Els tractaments actuals pel càncer de pàncreas presenten un eficàcia limitada de manera que es necessari el desenvolupament de noves teràpies antitumorals. La teràpia gènica pel càncer de pàncreas basada en l’ús d’adenovirus es troba limitada per la baixa capacitat dels virus d’arribar a les masses tumoral, de distribuir-se pel tumor i d’infectar les cèl·lules tumorals. Nosaltres hem observat que l’administració intraductal d’adenovirus al ducte biliar de ratolins Ela-myc permet arribar als tumors pancreàtics de manera més eficient que per la via sistèmica. A més a més permet transduir la majoria de la massa tumoral restringint l’expressió adenoviral al teixit pancreàtic. D’altre banda, l’administració intraductal del tractament AduPARTat8TK/GCV retarda significativament el creixement tumoral i disminueix la toxicitat associada al tumor. El nou adenovirus AdTATMMP és activat per les MMP2/9 restaurant la capacitat de transducció de l’AdYTGRE in vitro, i incrementant 7,3 vegades la infecció del tumor pancreàtic. El tractament combinat de l’AduPARTat8TK/GCV amb gemcitabina presenta un efecte sinèrgic in vitro, però no millora la eficàcia antitumoral de les teràpies simples. D’altre banda el tractament de l’electroporació irreversible presenta efectes antitumorals significatius en tumors ortotòpics de la línia cel·lular BxPC-3-Luc i allarga la supervivència dels ratolins provocant una toxicitat mínima.

Novel therapies are needed to overcome the limited efficacy of current treatments in pancreatic cancer. Adenoviral gene therapy against pancreatic tumors is challenged by the limitation of viruses to reach the tumor mass, poorly distribute within the tumor and inefficiently transduce tumor cells. We show that intraductal administration of adenoviruses into the common bile duct of Ela-myc mice targets pancreatic tumors more efficiently than systemic delivery with relevant transduction of the bulk of the tumor and restricts expression to pancreatic tissue. Moreover, intraductal administration of AduPARTat8TK/GCV treatment significantly delayed tumor growth ameliorating tumor-associated toxicity. Noticeable the new generated MMP-activatable adenovirus AdTATMMP was susceptible to MMP2/9 activation, restored the transduction capacity of AdYTRGE in vitro, and increased 7.3 times tumor pancreas transduction. The multimodal treatment AduPARTat8TK/GCV and gemcitabine showed synergistic effects in vitro; however, did not enhance the antitumoral efficacy of single therapies. Interestingly, IRE treatment exhibited significant antitumor effects in BxPC-3-Luc orthotopic tumors and prolonged mice survival with minimal toxicity.