Interacción genético-ambiental en la modulación de adipocitoquinas y marcadores de inflamación en su asociación con obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular en población mediterránea

Abstract

La obesidad es una enfermedad metabólica resultado del desequilibrio entre el consumo y el gasto energético, con el consecuente aumento de la cantidad de grasa corporal. Este aumento de grasa corporal produce un desequilibrio en la secreción de adipocitoquinas y marcadores de inflamación relacionado con diversas complicaciones clínicas asociadas con la obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular. Las investigaciones de las últimas décadas han permitido un notable aumento en la compresión de los mecanismos moleculares que regulan la homeostasis de la energía, poniendo de manifiesto la importancia de los factores ambientales en la modulación de las reservas energéticas. Además, la variabilidad individual en la respuesta a estos factores ambientales refleja la influencia de la carga genética en la regulación de la energía, demostrando la existencia de una relación sinérgica entre los genes, la conducta y el medio ambiente en el desarrollo de la obesidad. De ahí estriba la importancia del estudio de las interacciones gen*ambiente en el desarrollo de las enfermedades de origen multifactorial como es el caso de la obesidad. Entre los distintos factores ambientales en la prevención de la obesidad, tras décadas en las que las recomendaciones dietéticas estaban basadas en una dieta baja en grasa, en los últimos años la dieta mediterránea se esta imponiendo como alternativa más saludable. Actualmente en España se está llevando a cabo el estudio PREDIMED (Prevención con Dieta MEDiterránea); ensayo prospectivo, aleatorizado, multicéntrico y controlado de intervención para analizar los efectos de la dieta mediterránea en la prevención primaria de la enfermedad cardiovascular. Nuestro grupo investigador participa como el nodo de Valencia donde se han reclutado 1050 participantes con elevado riesgo cardiovascular constituyendo el tamaño muestral de esta tesis doctoral. Se realizó un estudio transversal del estudio PREDIMED de Valencia, centrándonos en los datos de la visita basal. Se analizó la concentración de adiponectina, leptina y ácidos grasos no esterificados (AGNE) y su modulación por factores ambientales (tabaco, actividad física y dieta), así como la influencia de polimorfismos en genes candidatos (ADIPOQ, ADIPOR1, LEP, RLEP, GHRL, GHSR, PYY, MC4R, CNR1, BDNF, NPY2R, KCNJ11, ABCC8, ENPP1, TSPAN8, CD36, MLXIPL, MCM6 y NR1H3) y su asociación con obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular, como con parámetros relacionados (datos bioquímicos y antropométricos, presión arterial y marcadores de inflamación) y las variaciones fenotípicas expresadas en función de las interacciones gen*gen y gen*ambiente. Los resultados más relevantes han mostrado que, la concentración plasmática de adiponectina en esta población se relaciona con un perfil lipídico más favorable y una menor presencia de factores de riesgo cardiovascular. En cambio, las concentraciones de leptina y AGNE se muestran aumentadas en individuos con mayor peso y un perfil de riesgo cardiovascular más desfavorable. También algunas de las variantes genéticas estudiadas han mostrado importantes asociaciones significativas con los fenotipos de interés (niveles de adipocitoquinas y de AGNE, parámetros bioquímicos y antropométricos y presión arterial), además de una elevada relevancia en el riesgo de obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular. Paralelamente, se han detectado interacciones gen*gen en la determinación de factores relacionados con la obesidad. Estas interacciones muestran que el impacto de una variante genética sobre un fenotipo también puede depender de la presencia de otra variante en otro gen distinto. Del mismo modo, hemos encontrado interacciones gen*ambiente, donde se observa que los efectos de determinadas variantes genéticas pueden ser modulados por distintos factores ambientales. Por lo que la detección de estas modulaciones constituye una evidencia de la importancia de la consideración tanto de factores genéticos como ambientales en el estudio de la obesidad y otros factores de riesgo cardiovascular.

Obesity is a metabolic disease associated with several cardiovascular risk factors (CVRF). Environmental factors have a major impact on the obesity modulation, however, individual variability in response to these factors highlights the influence of genetic profile. That is the reason of the importance of the study of gene*environment interactions in determining obesity and other CVRF.

We have carried out a cross-sectional study on participants in PREDIMED (PREvención DIeta MEDiterránea) trial who were recruited in the Valencia field center. This study is a randomized interventional trial, to assess the effects of the Mediterranean Diet on the primary prevention of cardiovascular disease. We included 1050 participants and baseline concentrations of adiponectin, leptin and non-esterificated fatty acids (NEFA) were analyzed. Moreover, the modulation of these parameters by environmental factors (smoking, physical activity and diet), and the influence of polymorphisms in candidates genes (ADIPOQ, ADIPOR1, LEP, RLEP, GHRL, GHSR, PYY, MC4R, CNR1, BDNF, NPY2R, KCNJ11, ABCC8, ENPP1, TSPAN8, CD36, MLXIPL, MCM6, and NR1H3) was analyzed. In addition, the associations and interactions between these polymorphisms and environmental factors in determining obesity and other CVRF including biochemical and anthropometric data and blood pressure were studied also focusing on gene*gene and gene*environment interactions.

Our results have shown that the plasma concentration of adiponectin was associated with a lower cardiovascular risk profile. However, the increased leptin and NEFA concentrations were associated with a less favourable cardiovascular risk profile. Moreover, some of the genetic variants studied showed significant associations with concentrations of adiponectin, leptin and NEFA. In addition, other biochemical and anthropometric parameters and blood pressure were associated with the selected polymorphisms. We have detected some gene*gene interactions in the evaluation of obesity related factors. These interactions showed that the impact of a genetic variant on the selected phenotype may also depend on the presence of another variant in another different gene. Similarly, several gene*environment interactions were found, indicating that the effects of a particular genetic variants are modulated by environmental factors. So, the detection of these modulations is an evidence of the importance of considering both genetic and environmental factors in the study of obesity and other CVRF.