Efecto del sildenafilo sobre un modelo de preeclampsia animal

Author

Herraiz Raya, Sonia

Director

Pellicer Iborra, Begoña

Felipo Orts, Vicente

Pellicer Martínez, Antonio

Date of defense

2010-12-03

ISBN

9788437080888

Legal Deposit

V-4104-2011

Pages

101 p.



Department/Institute

Universitat de València. Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia

Abstract

La preeclampsia (PE) es una patología especifica del embarazo que afecta a un 5-10% de estos. Aunque se la considera una enfermedad de las fases iniciales de la gestación, se manifiesta clínicamente a partir de la semana 20. Caracterizada por hipertensión, proteinuria y edema maternos, aumenta la morbimortalidad perinatal porque los fetos sufren retraso del crecimiento intrauterino y prematuridad. Aunque el cuadro clínico está ampliamente caracterizado, la etiología de la enfermedad es desconocida, están involucrados factores genéticos, inflamatorios, inmunológicos y ambientales que provocan una serie de alteraciones que conducen a una disfunción endotelial, un desequilibrio vasomotor y un desarrollo placentario deficiente. La placenta es un elemento clave en el desarrollo de la PE ya que puede aparecer en embarazos sin feto presente (embarazo molar) y una vez se ha instaurado, la única cura posible, es la finalización del embarazo. Durante la gestación normal, el trofoblasto invade los vasos uterinos y los remodela, transformándolos en tubos laxos de alto flujo y baja resistencia que aseguran un aporte sanguíneo adecuado a la placenta y el feto. El mantenimiento de la vasodilatación en estos vasos es fundamental para su remodelación. En PE, esta invasión es muy superficial y la remodelación falla, por ello no caen las resistencias ni se modifican los vasos, dando lugar a un aporte sanguíneo muy deficiente al feto. La vasodilatación tiene lugar mediante la liberación local de oxido nítrico (ON) que a través de su segundo mensajero, el GMP cíclico, evita la contracción de las fibras musculares que rodean el vaso, manteniéndolo por tanto dilatado. En PE, se ha detectado una disminución del cGMP y los nitritos en orina por lo que se sabe que existe vasoconstricción por falta de factores vasomotores (ON-cGMP). Una terapia para mantener la vasodilatación es administrar sildenafilo (SC), inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa 5, enzima encargado de degradar al cGMP, así produce vasodilatación porque mantiene su concentración intracelular. SC ha sido testado en numerosos estudios animales donde ha demostrado ser un potente vasodilatador y no tener efectos nocivos sobre los fetos. Material y métodos. En un modelo animal de PE desarrollado en rata, mediante inhibición crónica de la síntesis de ON, con L-NAME, probamos la eficacia del tratamiento con SC. Lo administramos a baja dosis y desde el inicio de la gestación, para que actúe en el proceso de invasión y formación de la placenta. Evaluamos la tensión arterial, la evolución del peso y la mortalidad pre- y post-natal de la descendencia y su desarrollo neurológico, función hemodinámica materna y fetal mediante ecografía Doppler. Resultados. La administración de SC desde el inicio de la gestación a baja dosis, corrige el cuadro materno de la PE, ya que normaliza la tensión arterial y la proteinuria. En cuanto a la hemodinámica materna, normaliza los índices de resistencia de las arterias uterinas gracias a la vasodilatación que provoca su administración. En la descendencia, al administrarlo en el modelo de PE, mejora el retraso del crecimiento fetal aunque no lo corrige por completo, elimina la mortalidad intra-útero y mejora la supervivencia hasta la edad adulta. En cuanto a la perfusión al feto, el modelo de PE reduce la cantidad de sangre que llega al corazón fetal y al administrar SC bajan las resistencias en los vasos fetales (ductus venoso) por lo que mejora la perfusión. Conclusión. La administración desde el inicio y a baja dosis, elimina el síndrome materno de la PE y mejora la condición fetal. más estudios son necesarios para poder administrarlo a pacientes con PE temprana o con antecedentes de insuficiencia placentaria como profilaxis.


Preeclampsia (PE) is a pregnancy specific disease that affects 5-10% of pregnancies and remains one of the major causes of maternal and fetal mortality. Maternal syndrome involves endothelial dysfunction, hypertension and proteinuria and fetal syndrome produces intrauterine growth restriction. All due to an ineffective trophoblast invasion of uterine arteries that produce a restricted placental blood flow. In normal pregnancies vasodilatation in uterine arteries improves trophoblast invasion but in PE vasoconstriction disturbs uterine artery remodelling. Vasodilatant effects occurs via nitric oxide (NO) and cGMP that prevents contraction of muscular cells around the vessels producing vasodilatation. In PE a decrease of cGMP levels was described and its known that vasoconstriction is produced by a reduction of vasodilatant substances as NO and cGMP. Sildenafil (SC) is a phosphodiesterase 5 (PDE5) inhibitor that acts as a vasodilatant agent increasing the amount of cGMP. Therefore, it is a potential therapeutic tool to maintain vasodilatation in complicated pregnancies. In an animal model of PE developed by chronic inhibition of nitric oxide synthesis by L-NAME administration be test the effects of SC administration in rats. SC administration starts in a low dose manner at the onset of pregnancy in order to test the effect during placental development and uterine artery remodelling. We evaluate maternal blood pressure, weight and mortality during pre and post natal development, neurological development in the offspring and maternal and fetal hemodynamic function by Doppler scan. SC administration at low dose since the onset of pregnancy improves maternal syndrome because restores normal values of blood pressure and proteinuria. In hemodynamics, SC restores resistance index of uterine arteries through its vasodilatant effect. In the offspring when was administered in PE, SC improves weight gain and increases survival rates. When hemodynamic function was analyzed SC produces a decrease of resistances in fetal vessels producing an increase of fetal perfusion. Chronic administration of SC during the pregnancy restores maternal effects of PE and improved fetal growth and neurological development of the offspring.

Subjects

618 - Gynaecology. Obstetrics

Knowledge Area

Facultat de medicina i Odontologia

Documents

herraiz.pdf

699.0Kb

 

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