The next generation of dementia prevention: Improved multidomain lifestyle interventions through novel risk markers, tailored approaches, and engagement strategies

Abstract

La malaltia d'Alzheimer (MA) i la demència són problemes cabdals de salut pública, que condueixen a la discapacitat i a la dependència en la vellesa. Fins s un 45 % dels casos de MA es podrien prevenir si s'abordessin factors de risc modificables com la diabetis tipus 2 i les malalties cardiovasculars. Tot i que els tractaments que modifiquen el curs de la malaltia han demostrat eficàcia en etapes preclíniques de la MA, la prevenció primària continua essent essencial per contenir l’augment previst del nombre de persones afectades. Malgrat l’evidència creixent que dóna suport a la rendibilitat, viabilitat i acceptació de les intervencions multicomponent basades en l’estil de vida per prevenir la demència, encara hi ha diverses àrees clau amb marge per a un desenvolupament més ampli. Sobretot, cal millorar la identificació de les persones en risc que podrien beneficiar més d’una intervenció estructurada i basada en l’estil de vida, així com assegurar que els participants mantinguin l’adherència a llarg termini a través d’estratègies de participació activa. Si no es treballa en millorar aquests punts, fins i tot les intervencions més prometedores tindran dificultats per generar un impacte significatiu i sostenible en el temps. Aquesta tesi aborda aquests reptes mitjançant: (i) la investigació de marcadors relacionats amb la glucosa (com ara la prova de tolerància oral a la glucosa, OGTT) com a predictors precoços de deteriorament cognitiu; (ii) la identificació i estratificació d’individus segons el seu perfil de risc; (iii) la personalització d’una intervenció basada en l’estil de vida d’acord amb aquest perfil; i (iv) l’exploració d’estratègies de participació activa per mantenir l’adherència a llarg termini. Els resultats mostren que els marcadors de la prova de tolerància oral a la glucosa (OGTT) podrien ser més sensibles que els biomarcadors glucometabòlics ja establerts per detectar alteracions subtils que precedeixen els canvis cognitius i cerebrals a llarg termini, oferint una finestra d’oportunitat clau per a la intervenció precoç. Els resultats també han demostrat que orientar intervencions cap a persones d’alt risc (com els portadors de l’APOE-ε4 que experimenten deteriorament cognitiu subjectiu) pot ser beneficiós. L’estudi PENSA ha demostrat que una intervenció multicomponent estructurada basada en l’estil de vida, combinada amb un nutricèutic procognitiu (EGCG), pot millorar els resultats cognitius en adults grans amb risc. A més, s’ha observat que les estratègies de participació activa poden afavorir l’adherència, incrementant així l’eficàcia de la intervenció. En conjunt, aquest treball se suma a l’evidència, cada vegada més sòlida, que la prevenció personalitzada i basada en factors de risc és clau per fer front a l’augment previst dels casos de demència.

La enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia representan un importante reto de salud pública, al ser causas frecuentes de discapacidad y dependencia en la vejez. Hasta un 45 % de los casos de EA podrían prevenirse abordando factores de riesgo modificables, como la diabetes tipo 2 y las enfermedades cardiovasculares. Aunque los tratamientos que modifican el curso de la enfermedad han demostrado eficacia en las etapas preclínicas de la EA, la prevención primaria sigue siendo esencial para contener el aumento previsto del número de personas afectadas. A pesar de la creciente evidencia que demuestra la rentabilidad, viabilidad y aceptabilidad de las intervenciones multicomponente basadas en el estilo de vida para la prevención de la demencia, aún quedan áreas clave con gran potencial de desarrollo. En especial, es fundamental identificar a las personas en riesgo que puedan beneficiarse más de estas intervenciones dirigidas y encontrar formas efectivas de mantener su adherencia a largo plazo mediante estrategias de participación activa. Si no se abordan estos aspectos, incluso las intervenciones más prometedoras tendrían dificultades para lograr un impacto significativo y duradero. Esta tesis aborda estos retos mediante: (i) la investigación de marcadores relacionados con la glucosa (por ejemplo, la prueba de tolerancia oral a la glucosa, OGTT) como predictores tempranos de deterioro cognitivo; (ii) la identificación y estratificación de individuos según su perfil de riesgo; (iii) la personalización de una intervención basada en el estilo de vida en consecuencia; y (iv) la exploración de estrategias que fomenten una participación activa y mantengan la adherencia a largo plazo. Los resultados muestran que los marcadores de la prueba de tolerancia oral a la glucosa (OGTT) podrían ser más sensibles que los biomarcadores glucometabólicos ya establecidos para detectar alteraciones sutiles que preceden a los cambios cognitivos y cerebrales a largo plazo, ofreciendo una ventana de oportunidades clave para la intervención temprana. Además, los hallazgos han demostrado que enfocar las intervenciones en personas de alto riesgo (como los portadores del APOE-ε4 que presentan deterioro cognitivo subjetivo) puede ser beneficioso. El estudio PENSA ha demostrado que una intervención multicomponente estructurada basada en el estilo de vida, combinada con un nutracéutico procognitivo (EGCG), puede mejorar la función cognitiva en adultos mayores en riesgo. Asimismo, se ha observado que las estrategias de participación activa contribuyen a mejorar la adherencia, lo que a su vez aumenta la efectividad de la intervención. En conjunto, este trabajo refuerza la creciente evidencia de que la prevención personalizada, basada en factores de riesgo, es fundamental para hacer frente al aumento esperado de casos de demencia.

Alzheimer’s disease (AD) and dementia are major public health concerns, leading to late-life disability. Up to 45% of AD cases may be prevented by addressing modifiable risk factors, such as type 2 diabetes and cardiovascular conditions. While disease modifying treatments have shown efficacy in preclinical AD stages, primary prevention remains essential to contain the projected raise in the number of affected individuals. Despite growing evidence supporting the cost-effectiveness, feasibility, and acceptability of multidomain lifestyle interventions for dementia prevention, several important areas still offer opportunities for further development. Particularly in identifying individuals at risk most likely to benefit from a targeted lifestyle-based intervention, and in sustaining long-term adherence through engagement strategies. Without addressing this, even the most promising interventions will struggle to deliver a meaningful and lasting impact. This thesis addresses these gaps by (i) investigating glucose-related markers (e.g., Oral Glucose Tolerance Test; OGTT) as early predictors of cognitive decline; (ii) identifying and stratifying individuals based on their risk profile; (iii) tailoring a lifestyle intervention accordingly; and (iv) exploring engagement strategies to sustain long-term adherence. Findings show that OGTT markers may be more sensitive than established glucometabolic biomarkers to detect subtle alterations preceding cognitive and brain changes over time, offering an essential window for early intervention. Findings also showed that targeting high-risk individuals (such as APOE-ε4 carriers experiencing subjective cognitive decline) can benefit from tailored interventions. The PENSA trial demonstrated that a structured multidomain lifestyle intervention combined with a pro-cognitive nutraceutical (EGCG) improved cognitive outcomes in at-risk older adults. Additionally, engagement strategies enhance adherence, therefore contributing to the intervention effectiveness. Overall, this work supports the growing evidence that personalised, risk-based prevention is key to reducing the future burden of dementia.