Low-power lab-on-CMOS ISFET arrays for low-cost portable biomedical applications

Abstract

La integració de sensors en tecnologia CMOS ha transformat el camp de la detecció química i biològica, permetent una elevada densitat d'integració i uns costos de producció reduïts. En particular, els transistors d'efecte camp sensibles a ions (ISFET, per les seves sigles en anglès) han guanyat interès gràcies a la seva versatilitat i a la seva integració directa en processos CMOS estàndard. Quan s'integren en matrius a gran escala, el seu rendiment es veu millorat en permetre la detecció iònica paral·lela i en temps real, cosa que ha impulsat una revolució en aplicacions biomèdiques com el seqüenciament d'ADN.

Simultàniament, els sistemes lab-on-chip (LoC) han emergit com a plataformes integrades compactes amb capacitat per anàlisis bioquímiques complexes en un sol xip. Aquestes plataformes empenyen els límits de la miniaturització, i resulten avantatjoses respecte als sistemes de laboratori tradicionals en reduir els costos i el temps d’anàlisi. Quan aquests sistemes LoC es construeixen amb tecnologies CMOS, les seves capacitats de detecció poden veure’s notablement millorades, evolucionant cap a plataformes lab-on-CMOS.

Aquesta tesi doctoral explora la integració de matrius d'ISFETs CMOS en plataformes lab-on-CMOS per tal d’assolir sistemes de detecció bioquímica compactes, altament integrats i intel·ligents, combinant la detecció iònica en temps real de les matrius d'ISFETs CMOS amb la miniaturització i el baix cost d’integració de les plataformes lab-on-CMOS.

Es proposa una nova arquitectura de píxel ISFET que aborda les limitacions conegudes dels ISFETs alhora que proporciona una conversió analògic-a-digital dins del mateix píxel. Aquesta arquitectura de píxel ISFET digital s’ha implementat en un procés CMOS comercial de 65\,nm de baix consum mitjançant una matriu de 8$\times$8 i una altra de 16$\times$16 ISFETs, i s’ha validat tant a nivell elèctric com electroquímic. A més, es demostra la millora de la sensibilitat al pH i la reducció de la deriva electroquímica en ISFETs CMOS mitjançant un postprocessat amb deposició de capes atòmiques (ALD) d’HfO\textsubscript{2}.

Es demostren dues metodologies de fabricació per a la integració i encapsulat lab-on-CMOS mitjançant la integració d’estructures microfluídiques amb les matrius d'ISFETs CMOS fabricades de 65\,nm. Aquestes metodologies de fabricació, simples i fiables, són compatibles amb aplicacions biomèdiques de baix cost, i s’han desenvolupat amb l’objectiu de satisfer dues necessitats diferents: (i) la integració i encapsulat de xips CMOS d’escala mil·limètrica en estructures microfluídiques d’escala centimètrica, i (ii) la integració directa de microfluídica sobre el xip.

Les plataformes lab-on-CMOS desenvolupades s’exploren en tres aplicacions biomèdiques. En primer lloc, s’exploten les capacitats de miniaturització per produir una sonda multi-iònica sense elèctrode de referència, capaç de fer mesures en volums inferiors a 1\,mL. La segona aplicació aprofita l’alta densitat d’integració de les matrius d'ISFETs CMOS per permetre immunoassaigs digitals compactes i de baix cost per a la detecció de biomarcadors. Finalment, la tercera aplicació utilitza estratègies de disseny de circuits neuromòrfics per mitigar les no-idealitats dels ISFETs, permetent una detecció espaitemporal contínua de la dinàmica iònica per comprendre processos bioquímics i fisiològics.

La integración de sensores en tecnología CMOS ha transformado el campo de la detección química y biológica al permitir una alta densidad de integración y bajos costes de producción. En particular, los transistores de efecto de campo sensibles a iones (ISFETs, por sus siglas en inglés) han ganado interés debido a su versatilidad y a su integración directa en procesos CMOS estándar. Cuando se integran en matrices a gran escala, su rendimiento se ve mejorado al permitir la detección paralela y en tiempo real de iones, lo que ha supuesto una revolución en aplicaciones biomédicas como la secuenciación de ADN.

Paralelamente, los sistemas lab-on-chip (LoC) han surgido como plataformas integradas compactas capaces de realizar análisis bioquímicos complejos en un solo chip. Estas plataformas amplían los límites de la miniaturización, resultando ventajosas frente a los sistemas tradicionales de laboratorio al reducir los costes y el tiempo de análisis. Cuando estos sistemas LoC se construyen sobre circuitos integrados CMOS, sus capacidades de detección pueden mejorarse considerablemente, evolucionando hacia plataformas lab-on-CMOS.

Esta tesis doctoral explora la integración de matrices de ISFETs CMOS en plataformas lab-on-CMOS para desarrollar sistemas de detección bioquímica compactos, altamente integrados e inteligentes, combinando la detección iónica en tiempo real de las matrices de ISFETs CMOS con la miniaturización y los bajos costes de integración de las plataformas lab-on-CMOS.

Se propone una nueva arquitectura de píxel ISFET que aborda limitaciones conocidas de los ISFETs y proporciona conversión analógica-digital en el propio píxel. Esta arquitectura digital de píxel ISFET se ha implementado en un proceso CMOS comercial de 65 nm de bajo consumo mediante matrices de 8$\times$8 y 16$\times$16 ISFETs, y se han validado tanto a nivel eléctrico como electroquímico. Además, se demuestra la mejora de la sensibilidad al pH y la reducción de la deriva electroquímica en ISFETs CMOS mediante un postprocesado con deposición de capas atómicas (ALD) de HfO\textsubscript{2}.

Se presentan dos metodologías de fabricación para la integración y encapsulado lab-on-CMOS, integrando estructuras microfluídicas con las matrices de ISFETs CMOS fabricadas en 65\,nm. Estos métodos de fabricación, simples y fiables, son compatibles con aplicaciones biomédicas de bajo coste y han sido desarrollados para satisfacer dos necesidades distintas: (i) la integración y encapsulado de chips CMOS de escala milimétrica en estructuras microfluídicas de escala centimétrica, y (ii) la integración directa de microfluídica sobre el chip.

Las plataformas lab-on-CMOS desarrolladas se exploran en tres aplicaciones biomédicas. En primer lugar, se explotan las capacidades de miniaturización para producir una sonda multiiónica sin electrodo de referencia, capaz de realizar mediciones en volúmenes inferiores a 1\,mL. La segunda aplicación aprovecha la alta densidad de integración de las matrices de ISFETs CMOS para habilitar inmunoensayos digitales compactos y de bajo coste para la detección de biomarcadores. Finalmente, la tercera aplicación emplea estrategias de diseño de circuitos neuromórficos para mitigar las no idealidades de los ISFETs, permitiendo una detección espaciotemporal continua de la dinámica iónica, con el fin de comprender procesos bioquímicos y fisiológicos.

The integration of sensors in CMOS technology has transformed the field of chemical and biological sensing by enabling high integration density and low production costs. In particular, Ion-Sensitive Field-Effect Transistors (ISFETs) have gained interest due to their versatility and direct integration into standard CMOS processes. When integrated in large-scale arrays, their performance is enhanced by enabling parallel real-time ion detection, which has induced a revolution in biomedical applications such as DNA sequencing.

Simultaneously, lab-on-chip (LoC) systems have emerged as compact integrated platforms capable of performing complex biochemical analyses on a single chip. These platforms push the boundaries of miniaturization, proving advantageous over traditional benchtop systems by greatly reducing costs and analysis time. When these LoC systems are built around CMOS integrated circuits, their sensing capabilities can be greatly enhanced, evolving into lab-on-CMOS platforms.

This PhD thesis explores the integration of CMOS ISFET arrays into lab-on-CMOS platforms to realize compact, highly integrated, and intelligent biochemical sensing systems by combining the real-time ion sensing of CMOS ISFET arrays with the miniaturization and low integration costs of lab-on-CMOS platforms.

A novel ISFET pixel architecture is proposed addressing known limitations of ISFETs while providing in-pixel analog-to-digital conversion. This digital ISFET pixel architecture is implemented in a commercial low-power 65-nm CMOS process through an 8$\times$8 and a 16$\times$16 ISFET array, and validated both at electrical and electrochemical level. In addition, the enhancement of pH sensitivity and reduction of electrochemical drift is demonstrated on CMOS ISFETs by post-processing them with a HfO\textsubscript{2} atomic layer deposition.

Two fabrication methodologies for lab-on-CMOS integration and packaging are demonstrated by integrating microfluidic structures with the fabricated 65-nm CMOS ISFET arrays. These simple and reliable fabrication methods are compatible with cost-effective biomedical applications, and have been developed targeting two distinct needs: (i) integration and packaging of mm-scale CMOS chips into cm-scale microfluidic structures, and (ii) direct on-chip integration of microfluidics.

The developed lab-on-CMOS platforms are explored in three biomedical applications. First, the miniaturization capabilities of such platforms are exploited to produce a reference-electrode-free multi-ionic probe capable of sub-mL volume measurements. The second application leverages the high integration density of CMOS ISFET arrays to enable compact and low-cost digital immunoassays for biomarker detection. Finally, the latter exploits neuromorphic circuit design strategies to mitigate ISFET non-idealities, allowing uninterrupted spatiotemporal detection of ion dynamics for understanding biochemical and physiological processes.