Modeling the Cortical Landscape of Catecholaminergic Signaling via Spatial Transcriptomics

Abstract

La neuromodulació governa com les xarxes cerebrals s’adapten a les demandes internes i externes canviants. La seva disfunció té un paper central en molts trastorns psiquiàtrics, però encara es comprèn poc com les intervencions farmacològiques dirigides als sistemes neuromoduladors transformen la dinàmica cerebral.

Aquesta tesi investiga com les catecolamines module l’activitat cerebral a gran escala en condicions de repòs mitjançant fMRI, centrant-se en l’atomoxetina, un tractament farmacòlogic per al TDAH. Arrelada en la psiquiatria computacional I informada per la neuroimatge multimodal, l’obra adopta un canvi de paradigma: dels models connectivistes tradicionals a simulacions fonamentades biològicament que capten la diversitat dels microcircuits corticals.

El primer pilar mostra com nivells elevats de catecolamines remodelen les interaccions interregionals, guiades per la distribució de receptors al cervell. El segon introdueix un nou marc de modelatge que revela com diferents receptors catecolaminèrgics interactuen per modular la dinàmica cortical. El tercer vincula propietats bioquímiques específiques dels receptors amb l’excitabilitat del model, permetent-ne avaluar els efectes clinics amb fMRI. El quart pilar utilitza el model per predir com l’atomoxetina modula l’excitabilitat en xarxes d’atenció i funcions executives. Finalment, el cinque ofereix una visió des dels sistemes dinàmics sobre com l’atomoxetina podria afavorir l’atenció sostinguda I el processament cognitiu d’alt nivell.

Aquest conjunt de troballes aprofundeix en el nostre coneixement sobre el control neuromodulador del cervell humà I estableix les bases per a intervencions farmacològiques personalitzades i informades per receptors.

La neuromodulación gobierna cómo las redes cerebrales se adaptan a las demandas internas y externas cambiantes. Su disfunción desempeña un papel central en muchos trastornos psiquiátricos, pero aún se comprende poco cómo las intervenciones farmacológicas dirigidas a los sistemas neuromoduladores transforman la dinámica cerebral.

Esta tesis investiga cómo las catecolaminas modulan la actividad cerebral a gran escala en condiciones de reposo mediante fMRI, centrándose en la atomoxetine, un tratamiento farmacológico para el TDAH. Arraigada en la psiquiatría computacional e informada por la neuroimagen multimodal, la obra adopta un cambio de paradigma: de los modelos conectivistats tradicionales a simulaciones fundamentadas biológicamente que captan la diversidad de los microcircuitos corticales.

El primer pilar muestra cómo niveles elevados de catecolaminas remodelan las interacciones interregionales, guiadas por la distribución de receptors en el cerebro. El Segundo introduce un nuevo marco de modelado que revela cómo diferentes receptors catecolaminérgicos interactúan para modular la dinámica cortical. El Tercero vincula propiedades bioquímicas específicas de los receptors con la excitabilidad del modelo, permitiendo evaluar sus efectos clínicos con fMRI. El cuarto pilar utiliza el modelo para predecir cómo la atomoxetine modula la excitabilidad en redes de atención y funciones ejecutivas. Finalmente, el quinto ofrece una vision desde los sistemas dinámicos sobre cómo la atomoxetine podría favorecer la atención sostenida y el procesamiento cognitive de alto nivel.

Este conjunto de hallazgos profundiza en nuestro conocimiento sobre el control neuromodulador del cerebro humano y establece las bases para intervenciones farmacológicas personalizadas e informadas por receptores.

Neuromodulation governs how brain networks adapt to changing internal and external demands. Its dysregulation plays a central role in psychiatric conditions, yet how pharmacotherapies targeting neuromodulatory systems reshape brain dynamics remains poorly understood.

This thesis investigates how catecholamines modulate large-scale brain activity in resting-state fMRI, focusing on atomoxetine, a pharmacological treatment for ADHD. Anchored in computational psychiatry and informed by multimodal neuroimaging, the work embraces a shift from purely connectionist models to biologically grounded simulations that capture regional microcircuit diversity.

The first pillar shows how increased catecholamine levels reshape inter-areal interactions, guided by the brain’s receptor distribution. The second introduces a novel modeling framework that reveals how distinct catecholaminergic receptors interact to modulate cortical dynamics. The third links receptor-specific biochemical properties to model-based excitability, providing a means to assess clinical effects through fMRI. The fourth uses the model to predict how atomoxetine modulates excitability within attention and executive networks. Finally, the fifth offers a dynamical systems perspective on how atomoxetine may support sustained attention and high-level cognition.

Together, these findings advance our understanding of neuromodulatory control in the human brain and lay the foundation for personalized, receptor-informed pharmacological interventions.