Functional cavitands as artificial enzymes: bridging computational and synthetic strategies for supramolecular catalysis and beyond

Abstract

ENG- To address the limitations hindering the broader adoption of functional and expanded cavitands, this thesis combines computational studies, synthetic refinement, and novel application-driven design strategies. A central focus was placed on understanding cavitand flexibility and host-guest interactions through Molecular Dynamics simulations, which offered a deeper view of their behavior in solution and enabled the prediction of guest affinities—especially valuable for a new family of highly flexible calix[5]arene-based systems. Concurrently, synthetic strategies were revisited to enhance accessibility and functional diversity. Key intermediates in traditional routes were optimized to facilitate access and improve yields towards functional cavitands, while a more practical and safer pathway was developed for acridane[4]arene-derived expanded cavitands. Building on these advances, the catalytic potential of cavitands was explored through terpene cyclizations, demonstrating that even a simple functional receptor could promote selective transformations, favoring terpene formation despite its thermodynamic disadvantage. Finally, the lessons gathered throughout this work informed the development of a rational design strategy, integrating enzymatic inspiration with computational and synthetic tools. This new tool was exemplified with the design of de novo thiourea-bearing cavitands tailored for bioinspired catalysis.

Together, these contributions help unlock the untapped potential of cavitands as versatile platforms in supramolecular chemistry and bioinspired catalysis, demonstrating that well-designed synthetic systems will soon begin to rival the precision and elegance of natural enzymes

CAT- Per superar les limitacions que amenacen l’àmplia adopció dels cavitands funcionals i expandits, aquesta tesi combina estudis computacionals, refinament sintètic i noves estratègies de disseny orientades a l’aplicabilitat. Es va posar un èmfasi especial en entendre la flexibilitat dels cavitands i les interaccions host-guest mitjançant simulacions de Dinàmica Molecular, les quals van aportar una visió profunda del seu comportament en solució i van permetre predir l’afinitat per diversos guests—una eina especialment útil en una nova família de cavitands altament flexibles basats en calix[5]arens. Paral·lelament, es van examinar les estratègies sintètiques per millorar-ne l’accessibilitat i la diversitat funcional. Es van optimitzar intermediaris clau en les rutes tradicionals per facilitar l’accés a cavitands funcionals i augmentar-ne el rendiment, i també es va establir una ruta més pràctica i segura pels cavitands expandits derivats d’acridane[4]arè. A partir d’aquests avenços, es va explorar el potencial catalític dels cavitands a través de ciclitzacions de terpens, demostrant que un receptor funcional senzill podia promoure transformacions selectives, afavorint la formació de llimonè tot i el seu desavantatge termodinàmic. Finalment, les lliçons extretes d’aquest treball van servir per desenvolupar una estratègia de disseny racional que integra inspiració enzimàtica amb eines computacionals i sintètiques, exemplificant aquesta nova eina amb cavitands funcionalitzats amb grups tiourea per a catàlisi bioinspirada.

En conjunt, aquestes aportacions contribueixen a desbloquejar el potencial encara no completament explotat dels cavitands com a plataformes versàtils en química supramolecular i catàlisi bioinspirada, demostrant que els sistemes sintètics ben dissenyats ben aviat podran arribar a rivalitzar la precisió i l’elegància dels enzims naturals