Mathematical and computational modeling of the active mechanics of multicellular systems: from cell-cell adhesion to epithelial reshaping

Abstract

(English) This thesis develops theoretical and computational frameworks to model two fundamental mechanical functions of multicellular tissues: cell-cell adhesion and epithelial reshaping. These processes are controlled by sub-cellular dynamics, yet they manifest at mesoscopic scales, posing a challenge for existing models. The work is structured in two parts, each addressing a different aspect of tissue mechanics while sharing a common approach based on irreversible thermodynamics and active gel theory. In Part I, the focus is on modeling the dynamic formation and organization of cell-cell adhesions, particularly between pairs of cells. A mesoscale theoretical model is developed that couples the mechanics of the cellular surface, chemical kinetics of adhesion molecules, their lateral diffusion on the membrane, and feedback with the actomyosin cortex. The framework relies on Onsager's variational formalism to ensure thermodynamic consistency and is implemented computationally in both axisymmetric and 3D finite element formulations. Simulations reveal how mechano-chemical couplings (including the reduction of cortical contractility within adhesions, force-induced bond activation, and immobilization of activated bonds) drive the self-organization of mature adhesion patches. This work not only reproduces experimental observations of adhesion behavior but also sets the stage for future modeling of adhesion turnover, decohesion dynamics, and asymmetrical cell contacts. Part II focuses on epithelial reshaping, a key driver of morphogenesis. We propose a continuum shell theory for epithelial monolayers derived from sub-cellular descriptions of the actin cortex as an active gel. Two formulations are introduced: a Kirchhoff shell theory with perpendicular lateral junctions, and a more general Cosserat theory that allows for junctional tilt. These models are implemented numerically using finite element methods and validated against 3D vertex simulations. Applications include the study of apico-basal asymmetries, buckling, and wrinkling in epithelial tissues, particularly under rapid deflation as in recent experimental setups. The continuum model demonstrates how cortical viscoelasticity, viscous drag by the surrounding medium, and curvature anisotropy determine the morphology and patterning of wrinkles in epithelial shells. Future directions include accounting for evolving junctional networks and for biochemical signaling. Together, these contributions offer a mesoscale framework to bridge sub-cellular dynamics with tissue-scale mechanical behavior, providing mechanistic insight into processes central to tissue development, integrity, and morphogenesis

(Català) Aquesta tesi desenvolupa marcs teòrics i computacionals per modelar dues funcions mecàniques fonamentals dels teixits multicel·lulars: l’adhesió cèl·lula-cèl·lula i el canvi de forma epitelial. Aquests processos estan regulats per dinàmiques subcel·lulars, però es manifesten a escales mesoscòpiques, cosa que representa un repte per als models existents. El treball s’estructura en dues parts, cadascuna de les quals aborda un aspecte diferent de la mecànica tisular, però compartint un enfocament comú basat en la termodinàmica irreversible i la teoria de gels actius. La Part I se centra en modelar la formació dinàmica i l’organització de les adhesions cèl·lula-cèl·lula, particularment entre parelles de cèl·lules. Es desenvolupa un model teòric a escala mesoscòpica que acobla la mecànica de la superfície cel·lular, la cinètica química de les molècules d’adhesió, la seva difusió lateral a la membrana i la retroalimentació amb el còrtx d’actomiosina. El marc teòric es basa en el formalisme variacional d’Onsager per garantir la consistència termodinàmica, i s’implementa computacionalment mitjançant formulacions amb elements finits tant axisimètriques com en 3D. Les simulacions revelen com els acoblaments mecanoquímics (incloent-hi la reducció de la contractilitat cortical a les adhesions, l’activació d’enllaços induïda per força i la immobilització dels enllaços activats) impulsen l’autoorganització de clapes d’adhesió madures. Aquest treball no només reprodueix observacions experimentals del comportament adhesiu, sinó que també estableix les bases per a futurs models de renovació d’adhesions, dinàmica de descohesió i contactes cel·lulars asimètrics. La Part II se centra en els canvis de forma epitelials, un factor clau de la morfogènesi. Es proposa una teoria de làmines contínues per a monocapes epitelials, derivada de descripcions subcel·lulars del còrtex d’actina com un gel actiu. S’introdueixen dues formulacions: una teoria de làmines de Kirchhoff amb unions laterals perpendiculars, i una teoria més general de Cosserat que permet inclinació a les unions. Aquests models s’implementen numèricament mitjançant mètodes d’elements finits i es validen amb simulacions de models de vèrtexs en 3D. Les aplicacions inclouen l’estudi d’asimetries apicobasals, pandeig i formació d’arrugues en teixits epitelials, especialment sota desinflaments ràpids, en el context d’experiments recents. El model continu demostra com la viscoelasticitat cortical, la fricció viscosa del medi circumdant i l’anisotropia de la curvatura determinen la morfologia i el patró d’arrugues en làmines epitelials. Les direccions futures inclouen l’acoblament amb xarxes d’unions en evolució i amb sistemes de senyalització bioquímica. En conjunt, aquestes contribucions ofereixen un marc mesoscòpic que connecta les dinàmiques subcel·lulars amb el comportament mecànic a escala tisular, proporcionant una comprensió mecanística de processos centrals en el desenvolupament, la integritat i la morfogènesi dels teixits

(Español) Esta tesis desarrolla marcos teóricos y computacionales para modelar dos funciones mecánicas fundamentales de los tejidos multicelulares: la adhesión célula-célula y el cambio de forma epitelial. Estos procesos están regulados por dinámicas subcelulares, pero se manifiestan a escalas mesoscópicas, lo que supone un reto para los modelos existentes. El trabajo se estructura en dos partes, cada una de las cuales aborda un aspecto distinto de la mecánica tisular, pero compartiendo un enfoque común basado en la termodinámica irreversible y la teoría de geles activos. La Parte I se centra en modelar la formación dinámica y la organización de las adhesiones célula-célula, particularmente entre pares de células. Se desarrolla un modelo teórico a escala mesoscópica que acopla la mecánica de la superficie celular, la cinética química de las moléculas de adhesión, su difusión lateral en la membrana y la retroalimentación con el córtex de actomiosina. El marco teórico se basa en el formalismo variacional de Onsager para garantizar la consistencia termodinámica, y se implementa computacionalmente mediante formulaciones en elementos finitos tanto axisimétricas como en 3D. Las simulaciones revelan cómo los acoplamientos mecano-químicos (incluyendo la reducción de la contractilidad cortical en las adhesiones, la activación de enlaces inducida por fuerza y la inmovilización de enlaces activados) impulsan la autoorganización de parches de adhesión maduros. Este trabajo no solo reproduce observaciones experimentales del comportamiento adhesivo, sino que también sienta las bases para futuros modelos de renovación de adhesiones, dinámica de descohesión y contactos celulares asimétricos. La Parte II se centra en los cambios de forma epiteliales, un factor clave de la morfogénesis. Se propone una teoría de láminas continuas para monocapas epiteliales, derivada de descripciones subcelulares del córtex de actina como un gel activo. Se introducen dos formulaciones: una teoría de láminas de Kirchhoff con uniones laterales perpendiculares, y una teoría más general de Cosserat que permite inclinación en las uniones. Estos modelos se implementan numéricamente mediante métodos de elementos finitos y se validan frente a simulaciones con modelos de vértices en 3D. Las aplicaciones incluyen el estudio de asimetrías apico-basales, pandeo y formación de arrugas en tejidos epiteliales, particularmente bajo desinflado rápido, estudiando experimentos recientes. El modelo continuo demuestra cómo la viscoelasticidad cortical, la fricción viscosa del medio circundante y la anisotropía de la curvatura determinan la morfología y el patrón de arrugas en láminas epiteliales. Las direcciones futuras incluyen el acoplamiento con redes de uniones en evolución y con sistemas de señalización bioquímica. En conjunto, estas contribuciones ofrecen un marco mesoscópico que conecta las dinámicas subcelulares con el comportamiento mecánico a escala tisular, proporcionando una comprensión mecanística de procesos centrales en el desarrollo, la integridad y la morfogénesis de los tejidos