Impacte de la càrrega inflamatòria crònica en les afeccions cardíaques de l’espondiloartritis

Abstract

L’espondiloartritis (SpA) és un grup de malalties autoimmunes cròniques que provoquen inflamació axial i/o perifèrica de les estructures musculoesquelètiques. Tot i la seva diversitat clínica, aquestes malalties comparteixen manifestacions comunes, mecanismes patogènics i una base genètica compartida. Una característica particular de l’SpA és l’aparició de manifestacions extra-musculoesquelètiques al llarg del curs de la malaltia, com la psoriasi, la malaltia inflamatòria intestinal i l’uveïtis. Aquestes manifestacions reflecteixen com la inflamació sistèmica pot afectar múltiples sistemes orgànics més enllà de les articulacions. Según estudios descriptivos clásicos y evidencias experimentales de la última década, se ha observado que los pacientes con SpA pueden desarrollar afecciones cardíacas, probablemente como una extensión de la inflamación sistémica crónica. A partir de dos revisiones sistemáticas de la literatura que hemos llevado a cabo sobre las afecciones valvulares y los trastornos de conducción más frecuentes en pacientes con espondiloartritis, hemos identificado que la insuficiencia aórtica, la esclerosis valvular aórtica, la dilatación de la raíz aórtica y el bloqueo auriculoventricular (BAV) son las afecciones valvulares más habituales en la SpA. Los resultados sugieren que la edad y la duración de la enfermedad son posibles factores determinantes. Las revisiones han destacado la necesidad de realizar estudios con muestras más amplias y diseños más rigurosos para determinar la influencia de la carga inflamatoria independiente de la edad y el tiempo de evolución en la aparición de estas afecciones cardíacas. Este estudio podría contribuir al desarrollo de estrategias preventivas o terapéuticas más efectivas basadas en la evidencia. La hipótesis que formulamos es que los pacientes con SpA que presentan una mayor carga inflamatoria crónica exhiben un mayor riesgo de desarrollar afecciones valvulares aórticas y BAV. En consecuencia, hemos planteado los siguientes objetivos: 1) Determinar el riesgo de desarrollar afecciones valvulares aórticas y BAV en función de la carga inflamatoria crónica (cuantificada a partir de 7 variables) en pacientes con SpA; 2) determinar el riesgo de desarrollar afecciones valvulares aórticas y BAV en función de otros factores modificadores de efecto; y 3) determinar el riesgo de desarrollar afecciones valvulares aórticas y BAV en función de la carga inflamatoria crónica y otros factores modificadores de efecto identificados. Es va realitzar un estudi de cohort ambispectiu monocèntric que va incloure 482 pacients amb SpA que complien criteris ASAS. La càrrega inflamatòria crònica va ser avaluada per 7 variables que mesuraven la inflamació mitjançant 3 aproximacions: la durada de les manifestacions, el nombre de fàrmacs modificadors de la malaltia (FAMM) que s’han suspès per ineficàcia al llarg del seguiment i el temps total aproximat en què un pacient ha estat inflamat. Tots els pacients havien realitzat ecocardiograma o electrocardiograma (ECG) segons pràctica clínica. Es va realitzar una regressió Cox amb variables dependents del temps, ajustant-se per factors com ara l’edat i el sexe. A partir d’aquesta anàlisi inicial, es va identificar i seleccionar per al model de regressió múltiple definitiu els possibles confusors i els modificadors d’efecte. L’estudi identifica diversos factors pronòstics associats a les afeccions cardíaques en pacients amb SpA. La durada de la 1ª manifestació musculoesquelètica s’ha destacat com un factor de risc rellevant, mentre que altres variables de la càrrega inflamatòria crònica no ha mostrat una associació significativa. El subtipus perifèric de l’SpA s’ha associat amb un major risc d’esclerosi valvular aòrtica, i l’entesitis s’ha identificat com un factor pronòstic important per al BAV. L’edat s’ha associat amb afeccions aòrtiques, però no amb el BAV. De manera sorprenent, la hipertensió arterial ha mostrat un efecte protector contra la dilatació de l’arrel aòrtica, la insuficiència aòrtica i l’esclerosi valvular, sense coincidir amb les nocions convencionals sobre el seu impacte. En resum, aquesta tesi aporta nous coneixements sobre els factors pronòstics associats amb complicacions cardíaques utilitzant un anàlisi ajustat per múltiples variables. Aquest estudi és el primer en avaluar l’impacte independent de factors com la durada de la malaltia, la durada de la inflamació, l’edat, els factors de risc cardiovascular i les variables específiques de l’SpA en l’aparició de complicacions cardíaques.

La espondiloartritis (SpA) es un conjunto de enfermedades autoinmunes crónicas que causan inflamación axial y/o periférica en las estructuras musculoesqueléticas. A pesar de su diversidad clínica, comparten manifestaciones, mecanismos patogénicos y una base genética común. Una característica distintiva de la SpA es la aparición de manifestaciones extra-musculoesqueléticas como psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal y uveítis, que evidencian el impacto sistémico de la inflamación más allá de las articulaciones.

Diversos estudios clásicos y recientes han demostrado que los pacientes con SpA pueden desarrollar afecciones cardíacas, probablemente como consecuencia de la inflamación sistémica crónica.

A través de dos revisiones sistemáticas de la literatura científica centradas en afecciones valvulares y trastornos de conducción en pacientes con SpA, se ha identificado que las alteraciones más frecuentes son la insuficiencia aórtica, la esclerosis valvular aórtica, la dilatación de la raíz aórtica y el bloqueo auriculoventricular (BAV). Los datos sugieren que factores como la edad y la duración de la enfermedad podrían influir en su aparición.

Estas revisiones subrayan la necesidad de llevar a cabo estudios más amplios y rigurosos para clarificar el papel de la inflamación crónica de forma independiente de la edad y el tiempo de evolución. Esto permitiría avanzar en estrategias de prevención y tratamiento basadas en evidencia.

Nuestra hipótesis plantea que los pacientes con una mayor carga inflamatoria crónica presentan un mayor riesgo de desarrollar afecciones cardíacas como valvulopatías aórticas y BAV. Para evaluarlo, se establecieron tres objetivos principales:

Analizar el riesgo de valvulopatías aórticas y BAV en relación con la carga inflamatoria crónica, medida por 7 variables.

Estudiar este riesgo según otros factores modificadores del efecto.

Valorar el impacto conjunto de la carga inflamatoria y otros factores modificadores identificados.

Se realizó un estudio de cohorte ambispectivo monocéntrico con 482 pacientes con SpA que cumplían criterios ASAS. La carga inflamatoria crónica se evaluó mediante tres aproximaciones: duración de las manifestaciones inflamatorias, número de fármacos modificadores de la enfermedad (FAME) suspendidos por ineficacia, y el tiempo total estimado con inflamación activa. Todos los pacientes fueron evaluados con ecocardiograma o electrocardiograma según la práctica clínica habitual.

Se aplicó un modelo de regresión de Cox con variables dependientes del tiempo, ajustado por edad, sexo y otros factores. Tras una primera selección, se incluyeron en el análisis final los posibles factores de confusión y modificadores de efecto.

Los resultados revelaron diversos factores pronósticos. La duración de la primera manifestación musculoesquelética se asoció significativamente con las complicaciones cardíacas. En cambio, otras variables de carga inflamatoria crónica no mostraron una asociación clara. El subtipo periférico de SpA se relacionó con un mayor riesgo de esclerosis valvular aórtica, y la entesitis emergió como un factor pronóstico relevante para el BAV.

La edad se vinculó con mayor riesgo de alteraciones aórticas, pero no con BAV. Llamativamente, la hipertensión arterial mostró un efecto protector frente a la dilatación de la raíz aórtica, la insuficiencia aórtica y la esclerosis valvular, en contra de lo que se esperaría según la literatura tradicional.

En conclusión, esta investigación aporta nuevas evidencias sobre los factores pronósticos de complicaciones cardíacas en la SpA, mediante un análisis multivariable ajustado. Es el primer estudio que evalúa de forma integral el efecto independiente de la duración de la enfermedad, la inflamación crónica, los factores de riesgo cardiovascular y características clínicas específicas de la SpA en el desarrollo de cardiopatías.

Spondyloarthritis (SpA) is a group of chronic autoimmune diseases that cause axial and/or peripheral inflammation of the musculoskeletal system. Despite its clinical diversity, these diseases share common manifestations, pathogenic mechanisms, and a shared genetic basis. A distinctive feature of SpA is the occurrence of extra-musculoskeletal manifestations during the disease course, such as psoriasis, inflammatory bowel disease, and uveitis. These manifestations reflect how systemic inflammation can affect multiple organ systems beyond the joints. According to classical observational studies and some experimental evidence from the past decade, patients with SpA may develop cardiac conditions, likely as an extension of chronic systemic inflammation. We carried out two systematic reviews of the literature on the most common valvular and conduction disorders in SpA patients to critically appraise available evidence on this topic. We identified aortic insufficiency, aortic valve sclerosis, aortic root dilation, and atrioventricular block as the most frequent valvular conditions in SpA. The results suggest that age and disease duration are possible determinant risk factors. The reviews highlighted the need for larger studies with rigorous designs to determine the influence of the inflammatory burden, independent of age and disease duration, on the onset of these cardiac conditions. Such research could contribute to the development of more effective preventive or therapeutic strategies based on evidence. Our hypothesis is that SpA patients with a higher chronic inflammatory burden have a greater risk of developing aortic valvular conditions and atrioventricular block. Consequently, we proposed the following objectives: 1) To determine the risk of developing aortic valvular conditions and atrioventricular block based on chronic inflammatory burden (quantified through seven variables) in SpA patients; 2) To determine the risk of developing aortic valvular conditions and atrioventricular block based on other effect-modifying factors; and 3) To determine the risk of developing aortic valvular conditions and atrioventricular block considering both chronic inflammatory burden and identified effect-modifying factors. A monocentric ambispective cohort study was conducted, including 482 SpA patients meeting ASAS criteria. Chronic inflammatory burden was assessed using seven variables that measured inflammation through three approaches: the duration of manifestations, the number of DMARDs discontinued due to inefficacy, and the total estimated time a patient had been in flare. All patients underwent echocardiography or ECG as part of routine clinical practice. A Cox regression analysis with time-dependent variables was performed, adjusting for factors such as age and sex. From this initial analysis, potential confounders and effect modifiers were identified and selected for the final multivariate regression model. The study identifies various prognostic factors associated with cardiac conditions in SpA patients. The duration of the first musculoskeletal manifestation emerged as a significant risk factor, whereas other variables of chronic inflammatory burden showed no significant association. The peripheral subtype of SpA was associated with a higher risk of aortic valve sclerosis, and enthesitis was identified as a significant prognostic factor for atrioventricular block. Age was associated with all aortic conditions, but not with atrioventricular block. Surprisingly, hypertension has demonstrated a protective effect against aortic root dilation, aortic insufficiency, and aortic valve sclerosis, not aligning with conventional notions about its impact. In summary, this thesis provides new insights into the prognostic factors associated with cardiac complications using a multivariable-adjusted analysis. This study is the first to assess the independent impact of factors such as disease duration, duration of inflammation, age, cardiovascular risk factors, and SpA-specific variables on the occurrence of cardiac complications.