Acute myocarditis in childhood: Linking early diagnostic indicators to aetiology and prognosis

Abstract

Introducció: La miocarditis aguda en la infància és una entitat clínica poc freqüent però potencialment greu, amb un ampli ventall de presentacions, des de dolor toràcic lleu fins a insuficiència cardíaca i formes fulminants. Tot i que tradicionalment s’ha considerat una malaltia transitòria post-viral, evidències recents apunten que poden intervenir-hi altres factors, especialment la susceptibilitat genètica, un potencial determinant tant de l’aparició com de la progressió de la malaltia. Aquesta tesi té com a objectiu caracteritzar l’etiologia i identificar els principals reptes diagnòstics i factors pronòstics de la miocarditis pediàtrica; especialment la identificació precoç de marcadors diagnòstics mitjançant proves com l’electrocardiograma, la ressonància magnètica cardíaca (RMC), la biòpsia endomiocàrdica (BEM) i l’estudi genètic, per tal d’orientar la presa de decisions des del moment del diagnòstic.

Mètodes: L’estudi es basa en una cohort prospectiva i multicèntrica de pacients pediàtrics diagnosticats de miocarditis segons els criteris de l’European Society of Cardiology i l’American Heart Association al llarg de 16 anys. El protocol diagnòstic va incloure l’avaluació clínica, electrocardiograma, ecocardiografia, biomarcadors, RMC (seguint els criteris de Lake Louise 2018), BEM en casos seleccionats i estudi genètic mitjançant next generation sequencing. Es van analitzar dos subgrups: lactants amb insuficiència cardíaca de nova aparició i adolescents amb miocarditis no complicada. El seguiment clínic i radiològic es va realitzar durant almenys 12 mesos.

Resultats: En lactants amb insuficiència cardíaca de nova aparició, tant la BEM com la RMC van mostrar signes consistents d’inflamació miocàrdica. Tanmateix, els criteris diagnòstics convencionals de la RMC i la BEM no van ser suficients per diferenciar de manera fiable casos d’etiologia viral de casos amb presència de variants genètiques i evolució a miocardiopaties. L’estudi genètic i les proves microbiològiques van ser claus per estratificar els pacients: aquells amb variants patogèniques i resultats microbiològics negatius van tenir una evolució clínica més desfavorable, incloent disfunció persistent i necessitat de trasplantament cardíac. També en la població infantil, es va identificar un patró electrocardiogràfic específic (ones P picudes, baixos voltatges del QRS i anomalies de la repolarització), present en el 70% dels pacients amb miocarditis per Parvovirus B19 (PVB19), amb una especificitat del 98%, oferint una eina accessible i no invasiva per sospitar aquesta etiologia viral. En adolescents amb miocarditis de tipus infarct-like, el 22,2% presentaven variants patogèniques o probablement patogèniques en gens associats a miocardiopaties, malgrat no tenir antecedents familiars coneguts de cardiopaties. Igual que en la cohort de lactants, en aquest subgrup, els pacients amb variants genètiques en gens associats a miocardiopaties no eren identificables ni des del punt clínic ni radiològic en el moment del diagnòstic. No obstant, durant el seguiment van mostrar taxes més elevades de recurrència i alteracions persistents en la RMC, com captació tardana de gadolini extensa i edema residual.

Discussió i conclusions: L’evidència aportada dóna suport al concepte que la miocarditis pot ser la primera manifestació o "fase activa" d’una miocardiopatia hereditària, redefinint-la com un possible marcador precoç de vulnerabilitat genètica subjacent del miocardi. Aquesta recerca destaca les limitacions diagnòstiques de la BEM i la RMC en les fases inicials i demostra que la incorporació sistemàtica de l’estudi genètic millora la precisió diagnòstica i l’estratificació del risc. D’altra banda, la identificació d’un patró electrocardiogràfic específic associat a la miocarditis per PVB19 permetria orientar precoçment l’etiologia viral, especialment útil en entorns amb recursos limitats. Finalment, s’ha demostrat que el seguiment a llarg termini és essencial, fins i tot en casos aparentment no complicats, atesa la possibilitat d’una base genètica subjacent i del risc de progressió associat. Aquestes troballes recolzen un canvi de paradigma cap a una estratègia diagnòstica personalitzada i multimodal, integrant dades clíniques, d’imatge, histològiques, microbiològiques i genètiques per orientar el pronòstic.

Introducción: La miocarditis aguda en la infancia es una entidad clínica poco frecuente pero potencialmente grave, con un amplio espectro de presentaciones clínicas, desde dolor torácico leve hasta insuficiencia cardíaca o formas fulminantes. Aunque tradicionalmente se ha considerado una enfermedad transitoria post-viral, evidencias recientes sugieren que pueden intervenir otros factores, en particular la susceptibilidad genética, un potencial determinante tanto en la aparición como la progresión de la enfermedad. Esta tesis tiene como objetivo caracterizar la etiología e identificar los principales retos diagnósticos y factores pronósticos de la miocarditis pediátrica, con especial énfasis en la detección precoz de marcadores diagnósticos a través de pruebas como el electrocardiograma, la resonancia magnética cardíaca (RMC), la biopsia endomiocárdica (BEM) y el estudio genético, con el fin de orientar la toma de decisiones desde el momento del diagnóstico.

Métodos: El estudio se basa en una cohorte prospectiva y multicéntrica de pacientes pediátricos diagnosticados de miocarditis según criterios de la European Society of Cardiology y la American Heart Association a lo largo de 16 años. El protocolo diagnóstico incluyó evaluación clínica, electrocardiograma, ecocardiografía, biomarcadores, RMC (siguiendo los criterios de Lake Louise 2018), BEM en casos seleccionados y estudio genético mediante next generation sequencing. Se analizaron dos subgrupos: lactantes con insuficiencia cardíaca de nueva aparición y adolescentes con miocarditis no complicada. El seguimiento clínico y por imagen se realizó durante al menos 12 meses.

Resultados: En lactantes con insuficiencia cardíaca de nueva aparición, tanto la BEM como la RMC mostraron signos consistentes de inflamación miocárdica. Sin embargo, los criterios diagnósticos convencionales de RMC y BEM no fueron suficientes para diferenciar de forma fiable los casos de etiología viral de aquellos con variantes genéticas y evolución hacia miocardiopatías. El estudio genético y las pruebas microbiológicas fueron claves para estratificar a los pacientes: aquellos con variantes patogénicas y resultados microbiológicos negativos tuvieron una evolución clínica más desfavorable, incluyendo disfunción persistente y necesidad de trasplante cardíaco. Asimismo, en la población infantil se identificó un patrón electrocardiográfico específico (ondas P picudas, bajo voltaje del QRS y alteraciones de la repolarización), presente en el 70% de los pacientes con miocarditis por Parvovirus B19 (PVB19), con una especificidad del 98%, ofreciendo una herramienta accesible y no invasiva para sospechar esta etiología viral. En adolescentes con miocarditis de tipo infarct-like, el 22,2% presentaban variantes patogénicas o probablemente patogénicas en genes asociados a miocardiopatías, a pesar de no tener antecedentes familiares conocidos de enfermedad cardíaca. Igual que en la cohorte de lactantes, estos pacientes no eran identificables clínica ni radiológicamente en el momento del diagnóstico. Sin embargo, durante el seguimiento presentaron tasas más elevadas de recurrencia y alteraciones persistentes en la RMC, como realce tardío de gadolinio extenso y edema residual.

Discusión y conclusiones: La evidencia aportada respalda el concepto de que la miocarditis puede ser la primera manifestación o “fase activa” de una miocardiopatía hereditaria, redefiniéndola como un posible marcador precoz de vulnerabilidad genética subyacente del miocardio. Esta investigación destaca las limitaciones diagnósticas de la BEM y la RMC en fases iniciales y demuestra que la incorporación sistemática del estudio genético mejora significativamente la precisión diagnóstica y la estratificación del riesgo. Por otro lado, la identificación de un patrón electrocardiográfico específico asociado a la miocarditis por PVB19 representa una herramienta sencilla y eficaz para orientar precozmente la etiología viral, especialmente útil en entornos con recursos limitados. Finalmente, se ha demostrado que el seguimiento a largo plazo es esencial, incluso en casos aparentemente no complicados, dada la posibilidad de una base genética subyacente y del riesgo de progresión asociado. Estos hallazgos respaldan un cambio de paradigma hacia una estrategia diagnóstica personalizada y multimodal, integrando datos clínicos, de imagen, histológicos, microbiológicos y genéticos para orientar el pronóstico.

Introduction Acute myocarditis in childhood is a heterogeneous and potentially life-threatening condition, with clinical presentations ranging from mild chest pain to heart failure or fulminant forms. While often presumed to be a transient post-viral condition, growing evidence suggests that the condition may often involve additional contributing factors beyond infection alone. In particular, genetic susceptibility is increasingly recognised as a potential determinant of both disease onset and progression. This thesis aims to characterise the aetiological spectrum, diagnostic challenges, and prognostic factors of paediatric myocarditis, with a particular focus on the role of early diagnostic indicators, including electrocardiogram, cardiac magnetic resonance imaging (CMR), endomyocardial biopsy (EMB), and genetic testing, in guiding clinical decision-making and improving outcomes.

Methods This prospective multicentre study included paediatric patients (≤18 years) with myocarditis diagnosed according to the European Society of Cardiology and the American Heart Association over a 16-year period. The diagnostic protocol incorporated clinical assessment, electrocardiogram, echocardiography, blood biomarkers, CMR (applying 2018 Lake Louise criteria), EMB in selected cases, and next-generation sequencing genetic testing. Specific analyses were conducted in two subgroups: (1) infants presenting with new-onset heart failure and (2) adolescents with uncomplicated myocarditis. Follow-up evaluations, including CMR and clinical monitoring, extended for a minimum of 12 months. Data were analysed to identify early markers of aetiology and prognosis.

Results In infants with new-onset heart failure, both EMB and CMR showed consistent evidence of myocardial inflammation. However, conventional diagnostic criteria for CMR and EMB were not sufficient to reliably differentiate between virus-mediated myocarditis and those carrying pathogenic genetic variants evolving towards cardiomyopathy. Genetic testing and microbiological tests were key for stratifying patients: those with pathogenic variants and negative microbiological results had significantly worse outcomes, including persistent dysfunction and progression to cardiac transplantation. Also in the infantile population, a specific ECG pattern, characterised by peaked P waves, low QRS voltages, and repolarization abnormalities, was identified in 70% of patients with Parvovirus B19 (PVB19) myocarditis, with a specificity of 98%, offering a highly accessible, non-invasive indicator of this viral aetiology. In adolescents with infarct-like myocarditis, 22.2% were found to carry pathogenic or likely pathogenic variants in cardiomyopathy-associated genes, despite no family history of cardiac disease. Similarly to the infant cohort, among adolescents, those with genetic variants were not clinically or radiologically distinguishable at diagnosis. However, during follow-up, they exhibited higher recurrence rates and persistent myocardial abnormalities on follow-up CMR, including extensive late gadolinium enhancement and residual oedema.

Discussion and conclusion This thesis provides novel evidence supporting the concept that some myocarditis may represent the first manifestation or "hot phase" of inherited cardiomyopathy. This redefines myocarditis not only as an acquired inflammatory condition but also as a potential early marker of an underlying genetic myocardial vulnerability. This research highlights the diagnostic limitations of EMB and CMR in early stages, especially in infants, and demonstrates that the integration of genetic testing significantly improves diagnostic accuracy and risk stratification. On the other hand, the identification of a highly specific ECG pattern associated with PVB19 myocarditis offers a simple, cost-effective tool for early viral orientation, particularly valuable in settings with limited access to advanced diagnostics. Furthermore, long-term follow-up was shown to be essential, even in apparently uncomplicated myocarditis, given the risk of a genetic background and the potential for late abnormalities to emerge over time in gene-positive patients. These findings advocate for a paradigm shift towards a personalised, multimodal diagnostic strategy integrating clinical, imaging, histological, microbiological, and genetic data to guide prognosis and therapy.