Novel Photochemical Transformations for the Activation of Native Functional Groups: From Lewis Base Catalysis to Highly Reducing Photocatalysts

Abstract

Aquesta tesi doctoral s’ha centrat en el desenvolupament de noves estratègies fotoquímiques per a l'activació i funcionalització de grups funcionals nadius, que normalment no són reactius amb les metodologies actuals. Combinant fotoredox i organocatàlisi, s’han establit nous processos radicals impulsats per la llum. Un assoliment inicial ha sigut el disseny d'un sistema catalític dual que combina un catalitzador fotoredox orgànic amb una base de Lewis isotiourea quiral. Això ha permès l'addició conjugada radical enantioselectiva de radicals α-amino a derivats d'àcid carboxílic α,β-insaturats, produint pirrolidinones enantioselectives amb un ampli abast de substrats i bona tolerància a grups funcionals. Aquesta transformació representa tant la primera aplicació de derivats d'àcid carboxílic α,β-insaturats en reaccions d'addició conjugada radical com el primer exemple de catàlisi isotiourea enantioselectiva en química radical. A continuació, es va identificar un organocatalitzador simple d'indol-2-tiona com un fotoreductor altament potent després de la desprotonació i l'excitació lluminosa. Aquest catalitzador ha permès la reducció d'un sol electró d'enllaços C–F, C–Cl i C–O forts i ha facilitat reduccions de tipus Birch d'arens no funcionalitzats. Aquest sistema es va aplicar a la borilació i fosforilació eficients de clorurs d'aril. Els estudis mecanístics han revelat una espècie de tiolat en estat excitat amb un potencial de reducció de –3,38 V enfront de SCE com a catalitzador actiu. Aquesta plataforma es va ampliar encara més a una reducció fotocatalítica de Birch suau i eficient de derivats del benzè rics en electrons i heteroarens. Sorprenentment, els substrats amb cadenes laterals d'alcohol van patir espirociclació després del tractament àcid, la qual cosa va permetre un accés ràpid a bastides espirocícliques complexes.

Esta tesis doctoral se centró en el desarrollo de nuevas estrategias fotoquímicas para la activación y funcionalización de grupos funcionales nativos, que suelen ser poco reactivos con las metodologías actuales. Mediante la combinación de fotorredox y organocatálisis, se establecieron nuevos procesos radicalarios impulsados ​​por la luz. Un logro inicial fue el diseño de un sistema catalítico dual que combina un catalizador fotorredox orgánico con una base de Lewis de isotiourea quiral. Esto permitió la adición conjugada radical enantioselectiva de radicales α-amino a derivados de ácidos carboxílicos α,β-insaturados, obteniendo pirrolidonas enantioenriquecidas con una amplia gama de sustratos y buena tolerancia a grupos funcionales. Esta transformación representa tanto la primera aplicación de derivados de ácidos carboxílicos α,β-insaturados en reacciones de adición conjugada radical, como el primer ejemplo de catálisis enantioselectiva de isotiourea en química radical. Posteriormente, se identificó un organocatalizador simple de indol-2-tiona como un fotorreductor altamente potente tras la desprotonación y la excitación lumínica. Este catalizador permitió la reducción de un solo electrón de enlaces fuertes C-F, C-Cl y C-O, y facilitó las reducciones de tipo Birch de arenos no funcionalizados. Este sistema se aplicó posteriormente a la borilación y fosforilación eficientes de cloruros de arilo. Los estudios mecanísticos revelaron una especie de tiolato en estado excitado con un potencial de reducción de –3,38 V frente a SCE como catalizador activo. Esta plataforma se amplió aún más a una reducción fotocatalítica de Birch suave y eficiente de derivados de benceno ricos en electrones y heteroarenos. Cabe destacar que los sustratos con cadenas laterales de alcohol experimentaron espirociclación tras el tratamiento ácido, lo que permitió un acceso rápido a estructuras espirocíclicas complejas.

This PhD thesis focused on the development of novel photochemical strategies for the activation and functionalization of native functional groups, which are typically unreactive by current methodologies. By combining photoredox and organocatalysis, new light-driven radical processes were established. An initial achievement was the design of a dual catalytic system that combines an organic photoredox catalyst with a chiral isothiourea Lewis base. This enabled the enantioselective radical conjugate addition of α-amino radicals to α,β-unsaturated carboxylic acid derivatives, yielding enantioenriched pyrrolidinones with broad substrate scope and good functional group tolerance. This transformation represents both the first application of α,β-unsaturated carboxylic acid derivatives in radical conjugated addition reactions, as well as the first example of enantioselective isothiourea catalysis in radical chemistry. Then, a simple indole-2-thione organocatalyst was identified as a highly potent photoreductant upon deprotonation and light excitation. This catalyst enabled single-electron reduction of strong C–F, C–Cl, and C–O bonds and facilitated Birch-type reductions of unfunctionalized arenes. This system was then applied to the efficient borylation and phosphorylation of aryl chlorides. Mechanistic studies revealed an excited-state thiolate species with a reduction potential of –3.38 V vs. SCE as the active catalyst. This platform was further extended to a mild and efficient photocatalytic Birch reduction of electron-rich benzene derivatives and heteroarenes. Remarkably, substrates bearing alcohol side chains underwent spirocyclization upon acid treatment, granting rapid access to complex spirocyclic scaffolds.