Naturally Acquired and Vaccine-Induced Neutralizing Humoral Responses to SARS-CoV-2

Abstract

[eng] Neutralizing antibodies represent one of the major correlates of protection against viral infections. Their elicitation is one of the main goals of vaccine development. The longitudinal kinetics, the factors that determine the neutralizing activity generated by vaccination, natural infection, or both (hybrid immunity), and their ability to neutralize different variants are key pieces of information to evaluate the immune status against SARS-CoV-2. These data would inform us to take key decision on immunization schedules and/or vaccination strategies. De- spite the plethora of published studies in this matter, at the beginning of the COVID-19 pandemic the evidence was scarce and uncertain, and today there are still gaps in our knowledge about the neutralizing response. In this thesis we evaluate in detail the anti-SARS-CoV-2 neutralizing humoral response elicited by natural infection, vaccination, or both. We report that the neutralizing response to natural SARS-CoV-2 infection is elicited early after infection and is long-lasting (beyond one year). However, it induces limited long-term variant cross-neutralization. The level and quality of neutralization is determined by disease severity, and specifically, the magnitude of the humoral response in asymptomatic or mildly symptomatic individuals is associated with duration of symptoms and age, with no apparent contribution from gender and viral load. Early vaccination schedules generated neutralizing antibodies that decay over time and poorly neutralize emerging variants. However, vaccination of convalescent individuals boosts pre-existing natural immunity and provides better variant coverage. The third dose of vaccine broadens the cross-neutralization by generating a neutralizing response that mimics hybrid immunity. Omicron breakthrough infection have a positive impact on the neutralizing response to Omicron subvariants. All these results demonstrate the complexity of the neutralizing immune response to SARS- CoV-2, and how the magnitude and quality of this response are influenced by several factors, such as the clinical course of the disease, demographic factors, and the nature and number of antigenic exposures. This information can be useful to evaluate and predict the population protective status and to guide future health strategies.

[cat] En el context de les infeccions virals, els anticossos neutralitzants representen un dels principals correlats de protecció. La seva generació és un dels objectius primordials a aconseguir mitjançant la vacunació. Comprendre la cinètica dels anticossos neutralitzants al llarg del temps, els seus determinants després de la vacunació, la infecció, o ambdós esdeveniments (immunitat híbrida), i la seva capacitat per neutralitzar diferents variants, representa un dels pilars fonamentals sobre els quals avaluar la resposta immunològica contra el SARS-CoV-2. Aquesta informació proporciona una base sòlida per establir esquemes d'immunització i/o estratègies de vacunació. Malgrat el considerable nombre de publicacions que aborden aquest tema, encara hi ha buits a la nostra comprensió de la resposta neutralitzant. Als nostres estudis, vam avaluar detalladament la resposta humoral neutralitzant contra el SARS-CoV-2 obtinguda per la infecció natural, la vacunació o ambdós. Vam observar que la resposta neutralitzant a la infecció natural per SARS-CoV-2 es genera ràpidament després de la infecció i és duradora (més enllà d’un any), però amb una limitada neutralització creuada contra variants virals a llarg termini. La gravetat de la malaltia determina els nivells i la qualitat de la neutralització, mentre que la magnitud de la resposta humoral en individus asimptomàtics o amb malaltia lleu està associada amb la durada dels símptomes i l'edat, sense contribució aparent del sexe i la càrrega viral. La vacunació genera anticossos neutralitzants que disminueixen amb el temps i mostren una activitat reduïda contra les variants emergents. Tan- mateix, la vacunació en persones convalescents reforça la immunitat natural preexistent i confereix una major amplitud de neutralització. La tercera dosi de la vacuna amplia la neutralització creuada, generant una resposta similar a la immunitat híbrida. Les infeccions després de la vacunació causades per Omicron tenen un impacte positiu en la resposta neutralitzant a les subvariants Omicron. Aquests resultats evidencien la complexitat de la resposta humoral neutralitzant, i què tant la magnitud com la qualitat d'aquesta està influïda per diversos factors, com el desenvolupament clínic de la malaltia, les característiques demogràfiques i la naturalesa i nombre d'exposicions antigèniques. Aquesta informació és útil per a conèixer i predir l'estat de protecció de la població i guiar futures estratègies sanitàries.

[spa] En el contexto de las infecciones virales, los anticuerpos neutralizantes representan uno de los principales correlatos de protección. Su generación es uno de los objetivos primordiales a conseguir mediante la vacunación. Comprender la cinética de los anticuerpos neutralizantes a lo largo del tiempo, sus determinantes tras la vacunación, la infección natural, o ambos eventos (inmunidad híbrida), y su capacidad para neutralizar diferentes variantes, representan uno de los pilares fundamentales sobre el cual evaluar la respuesta inmunológica contra el SARS- CoV-2. Esta información proporciona una base sólida sobre la cual establecer esquemas de inmunización y/o estrategias vacunales. A pesar del considerable número de publicaciones que abordan este tema, todavía existen vacíos en nuestra comprensión sobre la respuesta neutralizante. En nuestros estudios evaluamos detalladamente la respuesta humoral neutralizante contra el SARS-CoV-2 obtenida por la infección natural, la vacunación, o la combinación de ambos eventos. Observamos que la respuesta neutralizante a la infección natural por SARS-CoV-2 se genera rápidamente tras la infección y es duradera (más allá de un año), pero presenta una limitada neutralización cruzada contra diferentes variantes virales. La gravedad de la enfermedad determina los niveles y la calidad de la neutralización, mientras que la magnitud de la respuesta humoral en individuos asintomáticos o con enfermedad leve está asociada con la duración de los síntomas y la edad, sin contribución aparente del sexo y la carga viral. La vacunación genera anticuerpos neutralizantes que disminuyen con el tiempo y muestran una reducida actividad contra las variantes emergentes. Sin embargo, la vacunación en convalecientes refuerza la inmunidad natural preexistente y confiere una mayor amplitud de neutralización. La tercera dosis de la vacuna amplía la neutralización cruzada, generando una res- puesta similar a la inmunidad híbrida. Las infecciones tras la vacunación causadas por Omicron, tienen un impacto positivo en la respuesta neutralizante a las subvariantes Omicron. Estos resultados evidencian la complejidad de la respuesta humoral neutralizante y, tanto la magnitud como la calidad de la misma, está influenciada por varios factores, tales como el curso clínico de la enfermedad, características demográficas, y la naturaleza y número de exposiciones antigénicas. Esta información resulta útil para conocer y predecir el estado de protección de la población y guiar futuras estrategias sanitarias.