Network alterations in Huntington’s disease beyond the classical model of basal ganglia circuitry

Abstract

[eng] The main objective of this doctoral thesis has been to elucidate the alterations in the dynamics of neural networks in Huntington's disease (HD) beyond the basal ganglia circuit in order to define new therapies based on modulation of the activity of specific circuits. First, we have shown that the secondary motor cortex (M2) and the dorsolateral region of the striatum (DLS) are functionally disconnected in the mouse model of HD R6/1. In addition, we have shown that repeated selective stimulation of this pathway (M2-DLS) improves motor symptomatology and stereotypic behavior, as well as restores synaptic plasticity in mice with HD. Secondly, we have confirmed that the projections of the M2 cortex projecting into the superior colliculus (SC) are structurally and functionally altered. These are accompanied by alterations in the behavior of innate response to threatening visual stimuli, associated with the function of the CS, before motor symptoms appear, both in females and males. Our results suggest that the mechanism underlying these non-motor symptoms could be a lack of activation by the M2 cortex in the face of visual stimulus. Finally, we have demonstrated greater deficits in the functional connectivity of DLS with the rest of the brain than of DMS, and that alterations in motor learning in mice with HD are accompanied by an increase in aberrant neuronal activity by the direct pathway from DLS. In addition, our results show that locomotion and motor learning, both altered behaviors in HD, can be modulated in control mice by selective optogenetic activation of direct or indirect route, respectively. In summary, in this thesis we evidence alterations in the dynamics of neural networks beyond the basal ganglia circuit in the pathophysiology of HD and suggest that the M2 cortex has a key involvement in both motor and non-motor symptoms.

[cat] L'objectiu principal d'aquesta tesi doctoral ha consistit a elucidar les alteracions en la dinàmica de xarxes neuronals en la malaltia de Huntington (EH) més enllà del circuit dels ganglis basals amb la finalitat de definir noves teràpies basades en modulació de l'activitat de circuits específics. En primer lloc, hem demostrat que l'escorça motora secundària (M2) i la regió dorsolateral de l'estriat (DLS) es troben funcionalment desconnectades en el model de ratolí de l'EH R6/1. A més, hem demostrat que una estimulació selectiva repetida d'aquesta via (M2-DLS) millora la simptomatologia motora i el comportament estereotípic, així com restaura la plasticitat sinàptica en els ratolins amb l'EH. En segon lloc, hem confirmat que les projeccions de l'escorça M2 que projecten al superior colícul (SC) es troben estructuralment i funcionalment alterades. Aquestes s' acompanyen d' alteracions en el comportament de resposta innata a estímuls visuals amenaçants, associats a la funció del SC, abans que aparegui la simptomatologia motora, tant en femelles com en mascles. Els nostres resultats suggereixen que el mecanisme subjacent a aquests símptomes no-motors podria ser una falta d'activació per part de l'escorça M2 davant l'estímul visual. Finalment, hem demostrat majors dèficits en la connectivitat funcional del DLS amb la resta del cervell que del DMS, i que les alteracions en aprenentatge motor en els ratolins amb l'EH s'acompanya d'un augment d'activitat neuronal aberrant per part de la via directa des del DLS. A més, els nostres resultats mostren que la locomoció i l'aprenentatge motor, tots dos comportaments alterats en l'EH, poden modular-se en ratolins controls mitjançant activació optogenètica selectiva de via directa o indirecta, respectivament. En resum, en aquesta tesi evidenciem alteracions en la dinàmica de les xarxes neuronals més enllà del circuit dels ganglis basals en la fisiopatologia de l'EH i suggerim que l'escorça M2 té una implicació clau tant en símptomes motors com no-motors.

[spa] El objetivo principal de esta tesis doctoral ha consistido en elucidar las alteraciones en la dinámica de redes neuronales en la enfermedad de Huntington (EH) más allá del circuito de los ganglios basales con la finalidad de definir nuevas terapias basadas en modulación de la actividad de circuitos específicos. En primer lugar, hemos demostrado que la corteza motora secundaria (M2) y la región dorsolateral del estriado (DLS) se encuentran funcionalmente desconectadas en el modelo de ratón de la EH R6/1. Además, hemos demostrado que una estimulación selectiva repetida de esta vía (M2-DLS) mejora la sintomatología motora y el comportamiento estereotípico, así como restaura la plasticidad sináptica en los ratones con la EH. En segundo lugar, hemos confirmado que las proyecciones de la corteza M2 que proyectan al superior colículo (SC) se encuentran estructural y funcionalmente alteradas. Estas se acompañan de alteraciones en el comportamiento de respuesta innata a estímulos visuales amenazantes, asociados a la función del SC, antes de que aparezca la sintomatología motora, tanto en hembras como en machos. Nuestros resultados sugieren que el mecanismo subyacente a dichos síntomas no-motores podría ser una falta de activación por parte de la corteza M2 frente al estímulo visual. Por último, hemos demostrado mayores déficits en la conectividad funcional del DLS con el resto del cerebro que del DMS, y que las alteraciones en aprendizaje motor en los ratones con la EH se acompaña de un aumento de actividad neuronal aberrante por parte de la vía directa des del DLS. Además, nuestros resultados muestran que la locomoción y el aprendizaje motor, ambos comportamientos alterados en la EH, pueden modularse en ratones controles mediante activación optogenética selectiva de la vía directa o indirecta, respectivamente. En resumen, en esta tesis evidenciamos alteraciones en la dinámica de las redes neuronales más allá del circuito de los ganglios basales en la fisiopatología de la EH y sugerimos que la corteza M2 tiene una implicación clave tanto en síntomas motores como no-motores.