Optimisation strategies for the first line treatment of tuberculosis

Abstract

La tuberculosi (TB) és una de les principals causes de malaltia i mort a tot el món a causa d'un únic agent infecciós. Els objectius d'aquesta tesi van ser 1) avaluar l'estat del tractament de primera línia contra la tuberculosi, amb especial atenció a la dosi òptima de rifampicina, i 2) utilitzar aquests resultats per informar el disseny d'un assaig clínic de fase 2b/c que avalués dosis optimitzades de rifampicina.

Aquesta tesi resumeix i discuteix els resultats de dos articles publicats en revistes revisades per parells. Primer, presentem una revisió sistemàtica i una metaanàlisi de xarxes bayesianes (NMA) que resumeix totes les dosis de rifampicina avaluades en assajos clínics en adults amb tuberculosi pulmonar i extrapulmonar en les dues últimes dècades. La NMA va mostrar un major risc d'esdeveniments adversos (EA) generals i hepàtics per a 40 mg/kg/dia però cap altra dosi (inclosa la de 50 mg/kg/dia). L'augment de les dosis va millorar la conversió del cultiu d'esput a la setmana 8. En segon lloc, el disseny de l'assaig RIAlta, un assaig clínic de fase 2b/c no aleatoritzat amb controls històrics aparellats que compara la dosi estàndard de rifampicina amb 35 mg/kg/dia. Amb les dades provisionals, no vam trobar diferències significatives en els esdeveniments adversos que van conduir a la modificació de la dosi de rifampicina entre els dos grups, i la proporció d'esdeveniments adversos de grau 3 o superior està en línia amb la publicada en assajos clínics amb població no vulnerable.

En conclusió, les dosis òptimes de rifampicina poden estar entre 25 i 35 mg/kg/dia, però s'han d'adaptar a l'individu o, si més no, a nivell de població. La seguretat sembla similar en poblacions vulnerables en comparació amb poblacions de baix risc en assajos anteriors, mentre que els beneficis en termes d'aclariment precoç de l'esput i, possiblement, en l'escurçament del tractament, poden ser més grans.

La tuberculosis (TB) es una de las principales causas de enfermedad y muerte a nivel mundial causada por un único agente infeccioso. Los objetivos de esta tesis fueron: 1) evaluar el estado del tratamiento de primera línea contra la TB, con especial atención a la dosis óptima de rifampicina, y 2) utilizar estos resultados para fundamentar el diseño de un ensayo clínico de fase 2b/c que evalúe dosis optimizadas de rifampicina.

Esta tesis resume y analiza los resultados de dos artículos publicados en revistas con revisión por pares. En primer lugar, presentamos una revisión sistemática y un metaanálisis de red bayesiana (NMA) que resume todas las dosis de rifampicina evaluadas en ensayos clínicos en adultos con TB pulmonar y extrapulmonar en las últimas dos décadas. El NMA mostró un mayor riesgo de eventos adversos (EA) generales y hepáticos con 40 mg/kg/día, pero no con otras dosis (incluido 50 mg/kg/día). El aumento de dosis mejoró la conversión del cultivo de esputo en la semana 8. En segundo lugar, el diseño del ensayo RIAlta, un ensayo clínico de fase 2b/c no aleatorizado con controles históricos emparejados, compara la dosis estándar de rifampicina con 35 mg/kg/día. Con los datos provisionales, no se encontraron diferencias significativas en los eventos adversos que llevaron a la modificación de la dosis de rifampicina entre los dos grupos, y la proporción de eventos adversos de grado 3 o superior coincide con la publicada en ensayos clínicos con población no vulnerable.

En conclusión, las dosis óptimas de rifampicina pueden estar entre 25 y 35 mg/kg/día, pero deben ajustarse individualmente o, al menos, a nivel poblacional. La seguridad parece similar en poblaciones vulnerables en comparación con las poblaciones de bajo riesgo en ensayos previos, mientras que los beneficios en términos de aclaramiento precoz del esputo y, posiblemente, en la reducción del tratamiento, podrían ser mayores.

Tuberculosis (TB) is one of the leading causes of disease and death due to a single infectious agent worldwide. The objectives of this thesis were 1) assessing the status of fist-line TB treatment, with special focus on the optimal rifampicin dose, and 2) use these results to inform the design of a phase 2b/c clinical trial evaluating optimised doses of rifampicin.

This thesis summarizes and discusses the results from two articles published in peer-reviewed journals. First, we report a systematic review and Bayesian Network Meta-Analysis (NMA) summarizing all doses of rifampicin evaluated in clinical trials in adults with pulmonary and extrapulmonary TB in the last two decades. The NMA showed an increased risk of overall and hepatic adverse events (AE) for 40 mg/kg/day but no other doses (including 50 mg/kg/day). Increasing doses improved sputum culture conversion at week 8. Second, the design of the RIAlta trial, a phase 2b/c non-randomized clinical trial with matched historical controls comparing the standard dosing of rifampicin with 35mg/kg/day. With the provisional data, we did not find significant differences in the adverse events leading to rifampicin dose modification between the two groups, and the proportion of grade 3 or higher AE is in line with that published in clinical trials with non-vulnerable population.

In conclusion, optimal doses of rifampicin may be between 25 and 35 mg/kg/day, but should be tailored at the individual or, at least, at the population level. Safety seems similar in vulnerable populations as compared to low-risk populations in previous trials, whilst the benefits in terms of early sputum clearance and, possibly, in treatment shortening, may be larger.