Application of Scale-Up Methodologies to Industrial Pharmaceutical Processes

Abstract

Les Organitzacions de Desenvolupament i Fabricació per Contracte (CDMO), com Esteve, són fonamentals per mantenir la cadena de subministrament produint Ingredients Farmacèutics Actius (API) comercials per satisfer la demanda global. A més, fabriquen API en fases clíniques per accelerar la seva aplicació a la població mundial. El sector de les CDMO afronta restriccions degut als terminis dels clients, les necessitats de desenvolupament clínic i els costos dels projectes. El temps és crític, impactant tant en la cadena de subministrament del client com en la producció en plantes multipropòsit. Aconseguir escalar els processos a la primera és essencial, assegurant el lliurament del producte i evitant interrupcions en la producció, el que pot retardar múltiples projectes i comprometre els seus terminis de lliurament. La gestió eficient del temps millora el rendiment empresarial augmentant el rendiment dels projectes i mantenint la competitivitat en el sector de les CDMO. Des de la dècada de 1950, s'han desenvolupat correlacions empíriques i semi-empíriques per predir l'agitació. En les últimes dècades, l'aparició de programes comercials i les eines de simulació numèrica, com la Dinàmica de Fluids Computacional (CFD), han impulsat significativament l'aplicació de models d'agitació i transferència de calor. Aquestes eines permeten simulacions detallades de fluxos multifàsics, proporcionant una comprensió més profunda de la dinàmica dins dels reactors. Com a resultat, els clients exigeixen cada vegada més aquestes capacitats de modelatge, reconeixent el seu valor per garantir la fiabilitat i eficiència del procés. Aquest treball presenta una innovadora metodologia d'escalat per Esteve, centrada en la simulació per assegurar l'escalat de processos, enfocant-se en els paràmetres d'agitació. El treball inclou una extensa revisió de la literatura per comprendre l'impacte de l'agitació. Aquest coneixement va facilitar la comprensió dels fonaments de diversos programes de simulació. Després dels anàlisis inicials, es van dissenyar nous equips de laboratori, incloent turbines i trencacorrents, per millorar la similitud geomètrica entre els reactors de planta i de laboratori. Es va identificar el programa VisiMix com l'eina més adequada degut als seus fonaments, capacitats de simulació ràpides i la seva capacitat precisa per simular les geometries de gairebé tots els reactors d'Esteve. L'aplicació de l'estratègia d'escalat en nombrosos projectes d'Esteve ha generat coneixements essencials per desenvolupar estratègies úniques d'escalat per diverses operacions unitàries. Aquestes inclouen reaccions amb addició, reaccions i extraccions líquid-líquid, reaccions sòlid-líquid, cristal·litzacions, així com reaccions gas-sòlid-líquid. La metodologia d'escalat proposada comprèn diversos mètodes: i) fluxos de treball per a la detecció de factors d'escalat, que permeten als químics identificar factors d’escalat sense la necessitat d’usar eines de simulació; ii) una vegada identificat un factor d'escalat, es defineixen els paràmetres clau d'agitació; i iii) es realitza una avaluació de riscos d'escalat abans de la validació del procés, complementant la informació del desenvolupament del procés per establir el rang operacional de cada paràmetre (estudis PAR). Les operacions unitàries més comunes han estat exemplificades mitjançant casos pràctics de projectes desenvolupats a Esteve.

Las Organizaciones de Desarrollo y Fabricación por Contrato (CDMO), como Esteve, son fundamentales para mantener la cadena de suministro al producir Ingredientes Farmacéuticos Activos (API) comerciales para satisfacer la demanda global. Además, fabrican API en fases clínicas para acelerar su aplicación a la población mundial. El sector de las CDMO enfrenta restricciones debido a los plazos de los clientes, las necesidades de desarrollo clínico y los costos de los proyectos. El tiempo es crítico, impactando tanto en la cadena de suministro del cliente como en la producción en plantas multipropósito. Lograr escalar los procesos a la primera es esencial, asegurando la entrega del producto y evitando interrupciones en la producción, lo que puede retrasar múltiples proyectos y comprometer sus plazos de entrega. La gestión eficiente del tiempo mejora el rendimiento empresarial al aumentar el rendimiento de los proyectos y mantener la competitividad en el sector de las CDMO. Desde la década de 1950, se han desarrollado correlaciones empíricas y semi-empíricas para predecir la agitación. En las últimas décadas, la aparición de programas comerciales y las herramientas de simulación numérica, como la Dinámica de Fluidos Computacional (CFD), han propulsado significativamente la aplicación de modelos de agitación y transferencia de calor. Estas herramientas permiten simulaciones detalladas de flujos multifásicos, proporcionando una comprensión más profunda de la dinámica dentro de los reactores. Como resultado, los clientes exigen cada vez más estas capacidades de modelado, reconociendo su valor para garantizar la fiabilidad y eficiencia del proceso. Este trabajo presenta una novedosa metodología de escalado para Esteve, centrada en la simulación para asegurar el escalado de procesos, enfocándose en los parámetros de agitación. El trabajo incluye una extensa revisión de la literatura para comprender el impacto de la agitación. Este conocimiento facilitó la comprensión de los fundamentos de varios programas de simulación. Tras los análisis iniciales, se diseñaron nuevos equipos de laboratorio, incluidos turbinas y rompecorrientes, para mejorar la similitud geométrica entre los reactores de planta y de laboratorio. Se identificó el programa VisiMix como la herramienta más adecuada debido a sus fundamentos, capacidades de simulación rápidas y su capacidad precisa para simular las geometrías de casi todos los reactores de Esteve. La aplicación de la estrategia de escalado en numerosos proyectos de Esteve ha generado conocimientos esenciales para desarrollar estrategias únicas de escalado para diversas operaciones unitarias. Estas incluyen reacciones con adición, reacciones y extracciones líquido-líquido, reacciones sólido-líquido, cristalizaciones, así como reacciones gas-sólido-líquido. La metodología de escalado propuesta comprende varios métodos: i) flujos de trabajo para la detección de factores de escalado, que permite a los químicos identificar factores de escalado sin necesidad de usar herramientas de simulación; ii) una vez identificado un factor de escalado, se definen los parámetros clave de agitación; y iii) se realiza una evaluación de riesgos de escalado antes de la validación del proceso, complementando la información del desarrollo del proceso para establecer el rango operacional de cada parámetro (estudios PAR). Las operaciones unitarias más comunes han sido ejemplificadas mediante casos prácticos de proyectos desarrollados en Esteve.

Contract Development and Manufacturing Organizations (CDMOs), such as Esteve, are pivotal in sustaining the supply chain by producing commercial Active Pharmaceutical Ingredients (APIs) to meet global demand. Additionally, they manufacture APIs in clinical phases to expedite their application for the global population. The CDMO sector faces significant constraints due to customer timelines, clinical development needs, and project costs. Time is a critical factor, impacting both the client’s supply chain and the effective scheduling of production in multipurpose plants. Achieving a right-first-time scale-up is essential, ensuring timely delivery to clients and preventing disruptions in plant scheduling, which can create a cascading effect, delaying multiple projects and compromising their delivery timelines. Efficient time management ultimately enhances business performance by increasing project throughput and maintaining competitiveness in the CDMO sector. Since the 1950s, empirical and semi-empirical correlations have been developed for batch stirred vessels. In recent decades, the emergence of commercial software and numerical simulation tools, such as Computational Fluid Dynamics (CFD), has significantly advanced the application of mixing and heat transfer models. These tools enable detailed simulations of multiphase flows and mixing processes, providing a deeper understanding of the dynamics within stirred vessels and allowing the systematic application of the scale-down strategy during laboratory trials. As a result, clients increasingly demand these modeling capabilities, recognizing their value in ensuring process reliability and efficiency. This work presents a novel scale-up methodology for Esteve, centered on batch process modeling and incorporating scale-down strategies to ensure accurate first-time scale-up, with a focus on mixing phenomena. Extensive literature, including articles, books, and handbooks, was reviewed to understand the impact of mixing on common fine chemical unit operations and the evolution of modeling approaches since the 1950s. This foundational knowledge facilitated the understanding of various modeling software fundamentals. Following initial analyses, new R&D laboratory equipment, including impellers and baffles, was designed to enhance geometric similarity between plant and laboratory vessels. VisiMix software was identified as the most suitable mixing modeling tool due to its robust fundamentals, rapid simulation capabilities, and precise ability to simulate the geometries of nearly all Esteve reactors. Over several years, the application of scale-down strategy in numerous Esteve projects, across more than 300 unit operations, has generated essential knowledge for developing unique scale-up strategies for various unit operations. These include fed-batch reactions, liquid-liquid reactions and extractions, solid-liquid reactions, crystallizations, as well as gas-solid-liquid reactions. The proposed scale-up methodology comprises several methods: i) a scale-up factor detection workflow for each unit operation, enabling chemists to identify scale-up factors without requiring mixing calculations; ii) once a scale-up factor is identified, key mixing parameters for scale-down are defined depending on each unit operation; and iii) a scale-up risk assessment evaluation is conducted prior to process validation, complementing the information from process development to establish the operational range for each process parameter (PARs studies). The most common unit operations have been exemplified through case studies of projects developed at Esteve.