Remodelado y disfunción cardíaca en pacientes con riesgo de preeclampsia regulado por el ambiente anti- angiogénico

Abstract

La preeclàmpsia és un trastorn hipertensiu específic de l’embaràs que afecta aproximadament entre un 2% i un 8% dels embarassos arreu del món i constitueix una causa important de morbiditat i mortalitat materna i perinatal. Es caracteritza per una disfunció placentària que pot donar lloc a complicacions greus per a la mare, incloent disfunció multiorgànica, i a conseqüències adverses per al fetus, com la prematuritat o la restricció del creixement intrauterí.

En la fisiopatologia de la preeclàmpsia hi té un paper clau el desequilibri entre els factors angiogènics i antiangiogènics. Concretament, s’observa un augment del factor antiangiogènic sFlt-1 (una tirosina quinasa soluble) i una disminució del factor de creixement placentari PlGF. La relació sFlt-1/PlGF s’utilitza actualment com a eina clínica per al diagnòstic i seguiment de la malaltia en dones amb sospita de preeclàmpsia.

Les malalties cardiovasculars són la principal causa de mort en dones, responsables d’una de cada tres morts anuals. En aquest context, complicacions de l’embaràs com la preeclàmpsia s’han identificat com a factors de risc independents i rellevants per desenvolupar patologia cardiovascular a llarg termini. Diversos estudis han demostrat que les dones amb antecedents de preeclàmpsia, especialment en casos greus o d’inici precoç, tenen un risc augmentat de patir malaltia cardiovascular al llarg de la seva vida. La preeclàmpsia severa s’associa amb lesions cardíaques directes, que inclouen remodelació del cor, alteracions en la relaxació miocàrdica i disfunció diastòlica del ventricle esquerre.

Comprendre els mecanismes subjacents a la remodelació cardíaca en dones embarassades amb alt risc de preeclàmpsia és fonamental per identificar aquelles amb major risc de desenvolupar malalties cardiovasculars futures, i així poder plantejar estratègies de prevenció i tractament tant per a les complicacions immediates com a llarg termini.

La hipòtesi del nostre estudi planteja una estreta relació entre els factors de risc cardiovascular i la disfunció placentària. Es considera que una adaptació cardiovascular inadequada durant l’embaràs —ja sigui preexistent o desencadenada per factors de risc— juga un paper central en el desenvolupament de la insuficiència placentària i, per tant, en l’augment del risc cardiovascular futur.

Amb l’objectiu d’analitzar aquests processos, es van dur a terme diversos estudis. Un d’ells fou una revisió sistemàtica i metanàlisi sobre l’ús de l’heparina de baix pes molecular (HBPM) en dones amb alt risc de preeclàmpsia. A més, es van realitzar estudis comparatius durant la primera meitat de l’embaràs entre dones amb alt i baix risc, utilitzant marcadors bioquímics (cardíacs i angiogènics) i tècniques biofísiques com l’ecocardiografia. Finalment, es va dissenyar un estudi longitudinal per avaluar l’evolució d’aquests paràmetres durant tot l’embaràs i establir models predictius.

Els resultats obtinguts van ser molt rellevants. D’una banda, es va comprovar que la combinació d’HBPM i aspirina abans de la setmana 16 de gestació redueix significativament el risc de desenvolupar preeclàmpsia, independentment de la presència de trombofília. D’altra banda, les dones amb alt risc presenten des d’etapes molt primerenques alteracions en el perfil lipídic, els biomarcadors cardíacs i angiogènics, així com en els paràmetres ecocardiogràfics. Tot això suggereix una disfunció cardiovascular subclínica precoç.

Entre les troballes més destacades s’inclouen nivells baixos de NT-proBNP (un pèptid natriurètic cerebral), augment de la massa ventricular esquerra, remodelació concèntrica i alteració de la funció diastòlica. Aquestes anomalies es mantenen al llarg de la gestació i s’agreugen en aquelles dones que desenvolupen finalment la malaltia, subratllant la importància de la resposta cardiovascular en la patogènesi de la preeclàmpsia.

La preeclampsia es un trastorno hipertensivo propio del embarazo que afecta entre el 2% y el 8% de las gestaciones a nivel mundial, siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. Esta condición se relaciona principalmente con una disfunción placentaria, lo que puede llevar a complicaciones maternas severas, como fallo multiorgánico, y consecuencias fetales adversas como parto prematuro y restricción del crecimiento intrauterino.

Desde el punto de vista fisiopatológico, uno de los aspectos centrales en la preeclampsia es el desequilibrio entre factores angiogénicos y antiangiogénicos. En particular, se observa un aumento del factor antiangiogénico sFlt-1 (una tirosina quinasa soluble) y una disminución del PlGF (factor de crecimiento placentario). La relación entre ambos (sFlt-1/PlGF) se ha convertido en una herramienta clínica clave para diagnosticar y manejar esta patología en pacientes con sospecha de preeclampsia.

Por otro lado, las enfermedades cardiovasculares representan la principal causa de muerte en mujeres, siendo responsables de una de cada tres muertes anuales. La evidencia científica ha identificado a la preeclampsia como un factor de riesgo independiente para desarrollar enfermedad cardiovascular a largo plazo. Las mujeres que han padecido preeclampsia, especialmente en su forma temprana o severa, presentan un riesgo mayor de sufrir enfermedad cardíaca en etapas posteriores de la vida. Las formas graves de preeclampsia se asocian directamente con daño cardíaco, evidenciado por remodelación del corazón, alteraciones en la relajación del miocardio y disfunción diastólica del ventrículo izquierdo.

Dado este vínculo entre la preeclampsia y la salud cardiovascular, es esencial comprender los mecanismos subyacentes de la remodelación cardíaca durante el embarazo. Esta comprensión puede permitir la identificación precoz de mujeres con mayor riesgo de enfermedad cardiovascular, así como el diseño de estrategias preventivas o terapéuticas para evitar complicaciones tanto inmediatas como a largo plazo.

La hipótesis planteada por los autores del estudio sugiere que existe una estrecha relación entre los factores de riesgo cardiovascular y la disfunción placentaria. En particular, se considera que una adaptación cardiovascular inadecuada, ya sea previa al embarazo o inducida por factores de riesgo, podría desempeñar un papel determinante en el desarrollo de la insuficiencia placentaria y en el aumento posterior del riesgo cardiovascular.

Con el objetivo de explorar este fenómeno en profundidad, se realizaron diversas investigaciones. Una de ellas fue una revisión sistemática y metaanálisis sobre el uso de heparina de bajo peso molecular (HBPM) en mujeres con alto riesgo de preeclampsia. Además, se llevaron a cabo estudios comparativos en la primera mitad del embarazo entre mujeres con alto y bajo riesgo, utilizando marcadores bioquímicos (angiogénicos y cardíacos) y técnicas biofísicas como la ecocardiografía. También se diseñó un estudio longitudinal para observar la evolución de estos parámetros durante la gestación y construir modelos predictivos.

Preeclampsia is a pregnancy-specific hypertensive disorder that affects approximately 2–8% of pregnancies worldwide and is a major contributor to maternal and perinatal morbidity and mortality. It is primarily characterized by placental dysfunction, which can lead to severe maternal complications such as multi-organ failure, and adverse fetal outcomes including prematurity and intrauterine growth restriction (IUGR).

A key element in the pathophysiology of preeclampsia is the imbalance between angiogenic and anti-angiogenic factors. Specifically, there is an increase in the anti-angiogenic factor sFlt-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1) and a decrease in the placental growth factor (PlGF). The ratio of sFlt-1 to PlGF is currently used as a clinical tool for diagnosing and managing preeclampsia in pregnant women with suspected disease.

Cardiovascular disease is the leading cause of death in women, accounting for one in three annual deaths. Pregnancy complications such as preeclampsia have been identified as independent and significant risk factors for the development of long-term cardiovascular disease. Previous studies have shown that women with a history of preeclampsia—especially in its early-onset or severe forms—have a significantly higher risk of developing cardiovascular conditions later in life. Severe preeclampsia has been directly linked to cardiac injury, including cardiac remodeling, impaired myocardial relaxation, and diastolic dysfunction of the left ventricle.

Understanding the underlying mechanisms of cardiac remodeling in pregnant women at high risk for preeclampsia is essential to identify those at increased risk for future cardiovascular disease and to develop strategies for early intervention and long-term prevention.

Our hypothesis proposes a close relationship between cardiovascular risk factors and placental dysfunction. We believe that inadequate cardiovascular adaptation during pregnancy—whether preexisting or induced by these risk factors—plays a central role in the development of placental insufficiency and, as a result, increases cardiovascular risk.

To explore this, we conducted several studies. First, we performed a systematic review and meta-analysis on the use of low molecular weight heparin (LMWH) in women at high risk of preeclampsia. Additionally, we carried out comparative studies during the first half of pregnancy, analyzing differences between women at high and low risk of preeclampsia using both biochemical markers (cardiac and angiogenic) and biophysical assessments (echocardiography). We also designed a longitudinal study to monitor the progression of these parameters throughout pregnancy in order to build predictive models.

The findings from these investigations were significant. First, the combined use of LMWH and aspirin before 16 weeks of gestation significantly reduced the risk of developing preeclampsia, regardless of the presence of thrombophilia. Second, women at high risk of preeclampsia already presented early alterations in lipid profiles, angiogenic markers, cardiac biomarkers, and echocardiographic parameters, suggesting the presence of subclinical cardiovascular dysfunction from early stages of pregnancy.

Among the most relevant findings were low levels of NT-proBNP (N-terminal pro b-type natriuretic peptide), increased left ventricular mass, concentric remodeling, and impaired diastolic function. These results highlight the importance of cardiovascular adaptation in the pathogenesis of preeclampsia.

Moreover, these alterations persist throughout the pregnancy and become more pronounced in women who go on to develop preeclampsia. This reinforces the idea that cardiovascular dysfunction is not merely a consequence but a contributing factor in the disease process. Early identification of these changes may therefore be key to improving maternal and fetal outcomes and preventing long-term cardiovascular disease in affected women.