Identification of VAT1 as a regulator of lipid metabolism at mitochondria endoplasmic reticulum contact sites and implications in liver pathology
llistat de metadades
Author
Director
Zorzano Olarte, Antonio
Tutor
Zorzano Olarte, Antonio
Date of defense
2025-03-27
Pages
315 p.
Department/Institute
Universitat de Barcelona. Departament de Bioquímica i Biomedicina Molecular
Abstract
[eng] Lipid homeostasis is of vital importance for cellular health and its disruption is a hallmark of disease. Recently, our lab reported that ablation of Mitofusin 2 (MFN2) leads to liver disease, a phenotype driven by deficient phosphatidylserine (PS) transport at the mitochondria- endoplasmic reticulum (ER) contact sites (MERCs). Despite the capacity of MFN2 to extract PS from membranes and generate PS-rich domains, evidence suggested that it does not possess lipid transport properties. In this study, we propose that Vesicle amine transport protein 1 (VAT1) localises at MERCs, interacts with MFN2 and its PS transport capacity is modulated by MFN2 in vitro. Our results in cells additionally suggest a functional relationship between VAT1 and MFN2. Finally, our study reveals that ablation of hepatic VAT1 in mice leads to sex-dependent metabolic adaptations and has a detrimental effect on the lipid profile of mitochondria-associated membranes, ER and pure mitochondria.
[cat] L'homeòstasi lipídica és de vital importància per a la salut cel·lular i la seva interrupció és un segell distintiu de la malaltia. Recentment, el nostre laboratori va reportar que l'ablació de la mitofusina 2 (MFN2) condueix a una malaltia hepàtica, un fenotip impulsat pel transport deficient de fosfatidilserina (PS) als llocs de contacte mitocondri-reticle endoplasmàtic (ER) (MERC). Malgrat la capacitat de MFN2 per extreure PS de les membranes i generar dominis rics en PS, l'evidència experimental suggereix que no posseeix propietats de transport de lípids. En aquest estudi, proposem que la proteïna de transport d'amina de vesícula 1 (VAT1) localitza als MERC, interacciona amb MFN2 i la seva capacitat de transport de PS està modulada per MFN2 in vitro. Els nostres resultats en cèl·lules suggereixen, a més, una relació funcional entre VAT1 i MFN2. Finalment, el nostre estudi revela que l'ablació de VAT1 hepàtic en ratolins condueix a adaptacions metabòliques dependents del sexe i té un efecte perjudicial sobre el perfil lipídic de les membranes associades a mitocondris, ER i mitocondris purs.
Keywords
Citologia; Citología; Cytology; Àcids grassos; Ácidos grasos; Fatty acids; Metabolisme dels lípids; Metabolismo de los lípidos; Lipid metabolism; Fetge; Hígado; Liver
Subjects
577 - Biochemistry. Molecular biology. Biophysics
Knowledge Area
Note
Programa de Doctorat en Biomedicina / Tesi realitzada a l'Institut de Recerca en Biomedicina (IRB Barcelona)
Recommended citation
Rights
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.