Advances in natural history and diagnostic techniques in rare vascular liver diseases

dc.contributor
Universitat de Barcelona. Facultat de Medicina i Ciències de la Salut
dc.contributor.author
Magaz Martínez, Marta
dc.date.accessioned
2024-03-08T14:26:49Z
dc.date.available
2024-03-08T14:26:49Z
dc.date.issued
2022-09-06
dc.identifier.uri
http://hdl.handle.net/10803/690283
dc.description
Programa de Doctorat en Medicina i Recerca Translacional
ca
dc.description.abstract
[spa] Las enfermedades conocidas como minoritarias o raras son aquellas que afectan a una proporción muy baja de la población, en concreto a 5 personas de cada 10.000 habitantes. Aunque el número de personas afectadas por estas enfermedades es bajo, globalmente afectan a una proporción no despreciable de la población. Además, estos pacientes se encuentran en una situación de desventaja ya que, habitualmente, en sus centros de referencia es poco probable que se dispongan de los medios y conocimientos óptimos para diagnosticar y tratar enfermedades tan específicas y poco frecuentes como éstas. Ello ligado a la dificultad añadida que representa progresar en las técnicas diagnósticas y terapéuticas de estas enfermedades debido a que en el número de pacientes que pueden concentrar los distintos centros hospitalarios a nivel individual siempre será muy bajo. En este contexto, establecer centros de referencia para cada enfermedad minoritaria en los que se acumule su manejo es esencial para progresar en estas áreas. La colaboración entre los distintos centros hospitalarios para la realización de estudios multicéntricos que permitan reunir un número relevante de pacientes con características similares es fundamental para poder lograr una mejora en el conocimiento en la historia natural, las técnicas diagnósticas y diferentes estrategias terapéuticas de estas enfermedades minoritarias. Esta tesis se centra por tanto en las enfermedades vasculares hepáticas y, particularmente, en las trombosis esplácnicas y la enfermedad vascular porto-sinusoidal: Las neoplasias mieloproliferativas (MPN) son la causa más frecuente de las trombosis esplácnicas no cirróticas y no tumorales (SVT). El diagnóstico de las MPN se basa en las alteraciones del recuento celular sanguíneo, la histología de las biopsias de médula ósea y en la detección de mutaciones genéticas específicas (habitualmente las mutaciones clásicas JAK2 (gen de la quinasa 2 de Janus), tanto la más común JAK2V617F o JAK2 en exón 12, el gen de la calreticulina (CALR) y las mutaciones del gen de la trombopoyetina (MPL). La secuenciación mediante NGS, de sus siglas en inglés ¿Next generation sequencing¿, permite la evaluación simultánea de múltiples genes implicados en la patología clonal mieloide. El objetivo de nuestro primer estudio consistió en evaluar el papel potencial de NGS en elucidar la etiología en pacientes con trombosis venosas esplácnicas no cirróticas. Se incluyeron un total de muestras de ADN de 80 pacientes (75 con trombosis esplácnicas no cirróticas idiopáticas o con un factor exclusivamente local [Idiop / loc-SVT] y 5 pacientes con una MPN ya conocidas y SVT (SVT-MPN) pero que habían resultado negativos para las tres mutaciones clásicas (tanto para JAK2 [V617F y exón 12], (CALR) y (MPL) mediante las técnicas convencionales. Las mutaciones implicadas en trastornos mieloides diferentes de los genes JAK2, CALR y MPL se clasificaron como variantes de alto riesgo molecular (HMR) o variantes de significado incierto. En 2 de los 5 pacientes triple negativos (40%), que tenían una trombosis esplácnica asociada a una neoplasia mieloproliferativa (que había sido diagnosticada mediante criterios clínicos e histológicos mediante biopsia de médula ósea) se detectó una mutación en el exón 12 de JAK2. La mutación JAK2-exón 12 fue también identificada en un paciente entre los 75 pacientes con Idiop /loc-SVT. Es más, 28/74 (37,8%) de los restantes pacientes con Idiop / loc-SVT tenían al menos 1 Variante HMR. Sesenta y dos de los pacientes con Idiop / loc-SVT no recibían anticoagulación a largo plazo y 5 de ellos (8,1%) habían presentado retrombosis esplácnica. Esta incidencia acumulada fue significativamente mayor en pacientes en los que se detectaron variantes HMR que en aquellos que no las tenían. Por tanto, NGS fue capaz de identificar mutaciones de JAK2-exón12 que no se habían detectado previamente mediante técnicas convencionales. Además, NGS detectó variantes de HMR en aproximadamente un tercio de los pacientes con Idiop / loc-SVT. Asimismo, estudios recientes han demostrado que la presencia de HMR puede tener capacidad pronóstica. En nuestra corte se observó que aquellos pacientes con HMR parecen tener un mayor riesgo de retrombosis esplácnica. Por todo ello, en un futuro NGS podría convertirse en una herramienta diagnóstica útil en las trombosis esplácnicas no cirróticas. Por otra parte, los pacientes con neoplasias mieloproliferativas, concretamente, los pacientes con policitemia vera (PV) o trombocitemia esencial (ET) que presentan una trombosis esplácnica en el debut podría tener un perfil clínico-biológico diferente de aquellos pacientes que debutan sin trombosis esplácnica. Para investigar esta hipótesis, se revisaron 3705 pacientes con PV/ET procedentes de tres registros nacionales, de los que solamente 118 presentaban una trombosis esplácnica. Después de la corrección por edad y sexo, los pacientes con PV/ET con trombosis esplácnica al debut mostraron un aumento del riesgo de muerte (HR 2,47; IC del 95%: 1,5 a 4,01, p <0,001), trombosis venosa (TIR 3,4; IC del 95%: 2,1 a 5,5, p <0,001), mayor riesgo de hemorragia (TIR 3,6; IC del 95%: 2,3¿5,5, p <0,001) y de una segunda neoplasia (TIR 2,37; IC del 95%: 1,4¿4,1, p=0,002), respecto a aquellos pacientes sin trombosis esplácnica al debut. No se documentó ningún caso de leucemia en estos pacientes con PV / ET que presentaban trombosis esplácnica y siete de ellos (6%) progresaron a mielofibrosis. La trombosis esplácnica no se asoció con un menor riesgo de mielofibrosis después de la corrección por edad y sexo. Los pacientes con trombosis esplácnica murieron con mayor frecuencia por complicaciones relacionadas con enfermedad hepática, hemorragia mayor o un segundo cáncer, lo que resulta en una reducción de 5 años de la mediana de supervivencia ajustada por edad y sexo. Se podría extraer como conclusión que aquellos pacientes con PV y ET que presentan una trombosis esplácnica al debut presentan una supervivencia más corta que los pacientes con PV y ET de la misma edad y sexo sin trombosis asociada. Este exceso de mortalidad parece estar relacionado con la enfermedad hepática, riesgo de hemorragias grave y la mayor aparición de una segunda neoplasia, más que con la evolución natural de la MPN. Por otra parte, la enfermedad vascular porto-sinusoidal (PSVD) es una enfermedad rara que requiere excluir la cirrosis y otras causas de hipertensión portal para poder realizar su diagnóstico, ya que carece de una prueba diagnóstica específica. Y aunque si bien ocasionalmente se ha asociado con enfermedades autoinmunes, se desconoce la fisiopatología real de la PSVD. El objetivo del tercero de nuestros estudios consistió en evaluar el potencial papel de la autoinmunidad en la fisiopatología y el diagnóstico de la PSVD. Se incluyeron un total de treinta y siete pacientes consecutivos con PSVD y 39 con cirrosis emparejados por sexo, signos de hipertensión portal y función hepática (training set). Mediante el uso de inmunofluorescencia indirecta, ELISA y slot-blot, se identificaron 22 anticuerpos en pacientes con PSVD y cirrosis. La presencia de anticuerpos anti-células endoteliales (AECA) fue analizada por un cell-based ELISA. Se incluyeron 31 pacientes con PSVD, 40 pacientes con cirrosis, 15 pacientes con esplenomegalia asociada con enfermedad hematológica y 14 donantes sanos se incluyeron en la cohorte de validación. La proporción de pacientes con al menos un anticuerpo positivo fue significativamente mayor en pacientes con PSVD en comparación con los pacientes con cirrosis (92% vs 56%; P <0,01). Los AECA fueron significativamente más frecuentes en la PSVD que en la cirrosis (38% frente a 15%; p = 0,013). Los resultados se confirmaron en el set de validación. La presencia de AECA tuvo un valor predictivo positivo del 63% para el diagnóstico PSVD y un valor predictivo negativo del 71%, con una especificidad del 94% cuando los títulos de 1/16 fueron utilizados como valor de corte. Nuestros hallazgos sugieren que la determinación de AECA puede ser una herramienta adicional para facilitar el diagnóstico de PSVD. Además, nuestro estudio proporciona evidencia que apoyaría la contribución de la autoinmunidad humoral en un subgrupo de pacientes con PSVD.
ca
dc.format.extent
72 p.
ca
dc.language.iso
eng
ca
dc.publisher
Universitat de Barcelona
dc.rights.license
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
ca
dc.source
TDX (Tesis Doctorals en Xarxa)
dc.subject
Malalties vasculars
ca
dc.subject
Enfermedades vasculares
ca
dc.subject
Vascular diseases
ca
dc.subject
Hepatologia
ca
dc.subject
Hepatología
ca
dc.subject
Hepatology
ca
dc.subject
Oncologia
ca
dc.subject
Oncología
ca
dc.subject
Oncology
ca
dc.subject
Trombosi
ca
dc.subject
Trombosis
ca
dc.subject
Thrombosis
ca
dc.subject.other
Ciències de la Salut
ca
dc.title
Advances in natural history and diagnostic techniques in rare vascular liver diseases
ca
dc.type
info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
dc.type
info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.subject.udc
616.1
ca
dc.contributor.director
García Pagán, Juan Carlos
dc.contributor.codirector
Hernández-Gea, Virginia
dc.contributor.tutor
García Pagán, Juan Carlos
dc.embargo.terms
cap
ca
dc.rights.accessLevel
info:eu-repo/semantics/openAccess


Documentos

MMM_PhD_THESIS.pdf

5.485Mb PDF

Este ítem aparece en la(s) siguiente(s) colección(ones)