Universitat Pompeu Fabra
Universitat Pompeu Fabra. Departament de Medicina i Ciències de la Vida
Alcohol exposure during gestation and lactation leads to physical and behavioral disabilities known as fetal alcohol spectrum disorder. Although cognitive dysfunction is highly frequent and compromises the patients’ quality of life, the pathophysiological mechanisms underlying these symptoms remain unclear. Previous research has demonstrated that alcohol exposure during other periods of life alters the expanded endocannabinoid system (ECS). Furthermore, this system is involved in neurodevelopment and cognition. Thus, we sought to evaluate its role in cognitive deficits induced by prenatal and lactation alcohol exposure (PLAE) in C57BL/6 mice. Our findings indicate that PLAE primarily alters the hippocampal expanded ECS in a time-dependent manner. Of those alterations, we identified that early changes in peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ) in the hippocampal astrocytes contributes to long-lasting memory impairments induced by PLAE. Moreover, our data reveal that the pharmacological modulation of the expanded ECS’ mediators, and specifically PPAR-γ, during a childhood-like period mitigates memory deficits in adult PLAE mice. Altogether, our findings indicate that targeting the expanded ECS might be a promising therapeutic tool towards memory dysfunction induced by early alcohol exposure.
L'exposició a l'alcohol durant la gestació i la lactància provoca discapacitats físiques i conductuals conegudes com a trastorn de l'espectre alcohòlic fetal. Tot i que la disfunció cognitiva és molt freqüent i compromet la qualitat de vida dels pacients, els mecanismes fisiopatològics subjacents a aquests símptomes encara no es coneixen. Prèvies investigacions han demostrat que l'exposició a l'alcohol durant altres períodes de la vida altera el sistema endocannabinoide (ECS) expandit. A més, aquest sistema està implicat en el neurodesenvolupament i la cognició. Així, en aquesta tesi hem tractat d’avaluar el seu paper en els dèficits cognitius induïts per l'exposició a l'alcohol durant l’etapa prenatal i de lactància (PLAE) en ratolins C57BL/6. Els nostres resultats indiquen que el PLAE altera principalment l'ECS expandit de l'hipocamp de manera dependent del temps. D'aquestes alteracions, vam identificar que les pertorbacions primerenques del receptor gamma activat per proliferadors de peroxisomes (PPAR-γ) en els astròcits de l'hipocamp contribueixen als dèficits de memòria de llarga durada induïts pel PLAE. A més, les nostres dades revelen que la modulació farmacològica de mediadors de l'ECS expandit, i específicament de PPAR-γ, durant un període semblant a la infància mitiga els dèficits de memòria en ratolins PLAE adults. En conjunt, els nostres resultats indiquen que l'ECS expandit podria ser una diana amb potencial terapèutic per al tractament de la disfunció de la memòria induïda per l'exposició primerenca a l'alcohol.
Fetal alcohol spectrum disorder; expanded endocannabinoid system; PPAR-γ; hippocampus; cognitive deficits; Trastorn de l’espectre alcohòlic fetal; sistema endocannabinoide expandit; PPAR-γ; hipocamp; dèficits cognitius
616.8 - Neurology. Neuropathology. Nervous system
ADVERTIMENT. Tots els drets reservats. L'accés als continguts d'aquesta tesi doctoral i la seva utilització ha de respectar els drets de la persona autora. Pot ser utilitzada per a consulta o estudi personal, així com en activitats o materials d'investigació i docència en els termes establerts a l'art. 32 del Text Refós de la Llei de Propietat Intel·lectual (RDL 1/1996). Per altres utilitzacions es requereix l'autorització prèvia i expressa de la persona autora. En qualsevol cas, en la utilització dels seus continguts caldrà indicar de forma clara el nom i cognoms de la persona autora i el títol de la tesi doctoral. No s'autoritza la seva reproducció o altres formes d'explotació efectuades amb finalitats de lucre ni la seva comunicació pública des d'un lloc aliè al servei TDX. Tampoc s'autoritza la presentació del seu contingut en una finestra o marc aliè a TDX (framing). Aquesta reserva de drets afecta tant als continguts de la tesi com als seus resums i índexs.
