Maintaining regenerative competence of muscle stem cells: role of mitochondrial dynamics

Abstract

La regeneración del músculo esquelético depende de la expansión correcta de las células madre inactivas residentes (células satélite), un proceso que se vuelve menos eficiente con el envejecimiento, por razones en gran parte desconocidas. Aquí mostramos que la dinámica mitocondrial es esencial para la capacidad regenerativa exitosa de las células satélite. La pérdida de la fisión mitocondrial en las células satélite, debido al envejecimiento fisiológico o al deterioro genético, desregula las subunidades de la cadena de transporte de electrones (ETC) mitocondrial, lo que da como resultado un metabolismo de fosforilación oxidativa ineficiente (OXPHOS), mitofagia deprimida y aumento del estrés oxidativo. En general, este estado da como resultado una falla en la regeneración muscular, causada por una menor proliferación y pérdida funcional de las células satélite. Las funciones regenerativas se pueden restaurar en células satélite dañadas por la fisión o envejecidas fisiológicamente mediante el restablecimiento de la dinámica mitocondrial (mediante la activación directa de la fisión o la prevención de la fusión), el metabolismo de OXPHOS o la mitofagia. Por lo tanto, la forma mitocondrial y la red física controlan las funciones regenerativas de las células madre al regular el metabolismo y la proteostasis. Como la fisión mitocondrial ocurre con menos frecuencia en las células satélite de los humanos mayores, nuestros hallazgos tienen implicaciones para las terapias de regeneración muscular en la sarcopenia.

Skeletal muscle regeneration depends on the correct expansion of resident quiescent stem cells (satellite cells), a process that becomes less efficient with aging, for largely unknown reasons. Here we show in vivo in mouse models that mitochondrial dynamics is essential for the successful regenerative capacity of satellite cells. Loss of mitochondrial fission in satellite cells—due to physiological aging or genetic impairment—deregulates the mitochondrial electron transport chain (ETC) subunits, resulting in inefficient oxidative phosphorylation (OXPHOS) metabolism, depressed mitophagy, and increased oxidative stress. Overall, this state results in muscle regenerative failure, caused by reduced proliferation and functional loss of satellite cells. Regenerative functions can be restored in fission-impaired or physiologically-aged satellite cells by re-establishment of mitochondrial dynamics (by directly activating fission or preventing fusion), OXPHOS metabolism, and/or mitophagy. Thus, mitochondrial shape and physical networking control stem cell regenerative functions by regulating metabolism and proteostasis. As mitochondrial fission occurs less frequently in satellite cells also from older humans, our findings have implications for therapies of muscle regeneration in sarcopenia.