Study of the neurobiological mechanisms underlying the effects of delta9-tetrahydrocannabinol on hippocampal memory and plasticity

Abstract

El cànnabis és una de les drogues il·lícites més consumides a tot el món, principalment amb propòsits recreatius. Actualment, l’interès del cànnabis i els seus derivats amb finalitats terapèutiques està augmentant i la controvèrsia sobre els seus efectes beneficiosos i perjudicials ha estat palès en la societat. En aquesta Tesi utilitzem models murins per a estudiar els mecanismes estructurals, funcionals i moleculars implicats en els efectes perjudicials del THC sobre la memòria hipocampal. En concret, vam detectar que una sola exposició al THC altera el sistema del proteasoma, un component clau en l’homeòstasi de les proteïnes cel·lulars. A més, vam descriure com una sola exposició al THC és suficient per alterar transitòriament la plasticitat estructural de l’hipocamp i l’estat de fosforilació de proteïnes relacionades amb la plasticitat. Finalment, vam caracteritzar l’efecte d’una exposició repetida a una dosi baixa i no amnèsica de THC sobre la memòria i la plasticitat estructural i funcional. De forma global, hem combinat enfocs conductuals i bioquímics per avançar en el coneixement dels mecanismes neurobiològics subjacents a les alteracions de la memòria produïdes pel THC.

El cannabis es una de las drogas ilícitas más consumidas en todo el mundo, principalmente con propósitos recreativos. Actualmente, está aumentando el interés del cannabis y sus derivados con fines terapéuticas y la controversia sobre sus efectos beneficiosos y perjudiciales ha estado patente en la sociedad. En esta Tesis utilizamos modelos murinos para estudiar los mecanismos estructurales, funcionales y moleculares implicados en los efectos perjudiciales del THC sobre la memoria hipocampal. En concreto, detectamos que una sola exposición al THC altera el sistema del proteasoma, un componente clave en la homeostasis de las proteínas celulares. Además, describimos como una sola exposición al THC es suficiente para alterar transitoriamente la plasticidad estructural del hipocampo y el estado de fosforilación de proteínas relacionadas con la plasticidad. Finalmente, caracterizamos el efecto de una exposición repetida a una dosis baja y no amnésica de THC sobre la memoria y la plasticidad estructural y funcional. De forma global, hemos combinado enfoques conductuales y bioquímicos para avanzar en el conocimiento de los mecanismos neurobiológicos subyacentes a las alteraciones de la memoria producidas por el THC.

Cannabis is one of the most consumed illicit drugs worldwide mainly for recreational purposes. Nowadays the interest of cannabis and its derivatives for therapeutic purposes is increasing, and controversy concerning its beneficial and detrimental effects have been prominent in society. In this Thesis we used murine models to study the structural, functional, and molecular mechanisms involved in THC detrimental effects on hippocampal memory. Specifically, we reported that a single exposure to THC alters the proteasome system, a key component in cell protein homeostasis. Moreover, we described how a single exposure to THC is sufficient to transiently alter hippocampal structural plasticity and the phosphorylation state of plasticity related proteins. Finally, we characterized the effect of a repeated exposure to a non-amnesic low dose of THC on memory and structural and functional plasticity. Overall, we combined behavioral and biochemical approaches to advance in the knowledge of the neurobiological mechanisms underlying the memory impairment produced by THC.