SRRM3 regulates a subprogram of highly sensitive microexons important for pancreatic endocrine function

Abstract

Alternative splicing is a post-transcriptional process that allows the generation of multiple transcript and protein isoforms from a single gene by differential processing of exons and introns. This Thesis focuses on microexons, the shortest class of exons, previously characterised in the nervous system of vertebrates as functionally important and regulated by the protein SRRM4. Here, we provide evidence for a program of microexon regulation in endocrine pancreas that is controlled SRRM3, a paralog of SRRM4 sharing an ancestral domain required for microexon inclusion. We find that endocrine pancreas uses a subset of the neural microexon program, forming a nested program of neuroendocrine microexons. We also show that the correct inclusion of these microexons (EndoMICs) is important for the secretory function of pancreatic islets. Finally, we provide insights into the mechanisms by which the nested program of neuroendocrine microexons is differentially regulated between neural and endocrine pancreatic tissues.

El empalme alternativo es un proceso postranscripcional que permite la generación de múltiples isoformas de transcripción y proteína a partir de un solo gen mediante el procesamiento diferencial de exones e intrones. Esta tesis se centra en los microexones, la clase más corta de exones, previamente caracterizados en el sistema nervioso de los vertebrados como funcionalmente importantes y regulados por la proteína SRRM4. Aquí, proporcionamos evidencias para un programa de regulación de microexones en el páncreas endocrino que está controlado por SRRM3, un parálogo de SRRM4 que comparte un dominio ancestral requerido para la inclusión de microexones. Encontramos que el páncreas endocrino utiliza un subconjunto del programa de microexones neurales, formando un programa anidado de microexones neuroendocrinos. También mostramos que la correcta inclusión de estos microexones (EndoMICs) es importante para la función secretora de los islotes pancreáticos. Finalmente, proporcionamos información sobre los mecanismos por los cuales el programa anidado de microexones neuroendocrinos se regula de manera diferencial entre los tejidos neurales y pancreáticos endocrinos