Haplotipos del receptor endotelial de la proteína C (EPCR) y acción sobre la hemostasia de las micropartículas circulantes en el síndrome antifosfolipídico y en el lupus eritematoso sistémico: Relación con la arteriosclerosis y la trombosis

Abstract

INTRODUCCIÓN: El síndrome antifosfolipídico (SAF) y el lupus eritematoso sistémico (LES) tienen una mayor prevalencia de enfermedad cardiovascular (ECV), pero se desconoce el mecanismo exacto de esta asociación. La forma soluble del receptor endotelial de la proteína C (sEPCR), los haplotipos del gen EPCR (PROCR) y las micropartículas (MPs) circulantes se han relacionado con el desarrollo de ECV. HIPÓTESIS: Los niveles de sEPCR y los haplotipos PROCR, podrían ser un marcador procoagulante en el SAF y en el LES al interferir con el correcto funcionamiento de la vía de la proteína C. Por su parte, las MPs podrían estar implicadas en el desarrollo de arteriosclerosis subclínica acelerada y de ECV en estos pacientes. OBJETIVOS: Analizar la relación entre la patología CV y los niveles del sEPCR, los haplotipos del PROCR y la actividad procoagulante de las MPs en los pacientes con SAF y con LES. METODOLOGÍA: En el primer estudio se seleccionaron 175 pacientes (62 (35,4%) pacientes con SAF primario; 30 (17,1%) con SAF asociado a LES; 40 (22,9%) con LES sin anticuerpos antifosfolipídicos (AAF) y 43 (24,6%) con LES y AAF pero sin criterios clasificatorios de SAF) y 66 controles sanos. Se estudió la relación entre las trombosis, diagnosticadas mediante métodos objetivos; los niveles de sEPCR, analizados mediante técnica de ELISA; y los haplotipos del PROCR, detectados mediantes sus correspondientes polimorfismos. En el segundo estudio se seleccionaron

87 pacientes con LES: 22 (25,3%) pacientes con LES asociado a SAF, 32 (36,8%) con LES sin AAF y 33 (37,9%) con LES y AAF, pero sin criterios clasificatorios de SAF. Se evaluó la presencia y carga de arteriosclerosis, objetivada mediante ecografía carótidea, y las trombosis, diagnósticadas con exploraciones específicas; en relación a la actividad procoagulante de las MPs, determinada mediante un ensayo funcional con anexina V. RESULTADOS: En el primer estudio se detectó que el haplotipo PROCR H1 fue significativamente menos prevalente en los pacientes con SAF y trombosis arterial (58,0% vs 85,7%, p=0,003; odds ratio: 0,23 [IC 95% 0,08-0,65]). En el análisis multivariante se mantuvo esta asociacion (p<0,01). No se encontró ninguna otra relación entre los haplotipos H1 y H3 y las trombosis. Los portadores del alelo H3 presentaron unos niveles de sEPCR mayores que los portadores del alelo H1 [175,5 (IC 95% 60,9– 290,1) ng/ ml vs 69,1 (IC 95% 61,5–76,9) ng/ml, p<0,01]. No se encontró ninguna relación entre los niveles de sEPCR y las trombosis. En el segundo estudio se objetivó que, en los pacientes con LES, la actividad procoagulante de las MPs fue mayor en los que habían sufrido una trombosis arterial (17,28 ± 8,29 nM vs 12,96 ± 7,90 nM, p<0,05). En los pacientes con LES sin trombosis arterial se detectó una mayor actividad procoagulante de las MPs en pacientes con placa carotídea múltiple (≥2) (17,26 ± 10,63 nM vs 12,78 ± 7,15 nM, p=0,04). En el análisis multivariante, la actividad procoagulante de las MPs fue asociada de forma independiente con la trombosis arterial y con la placa carotídea múltiple (≥2) (OR= 1,101 [IC 95% 1,025-1,182], p= 0,008 y OR=1,094 [IC 95% 1,010–1,185], p=0,027; respectivamente).

CONCLUSIONES: En los pacientes con SAF, la presencia del haplotipo PROCR H1 se comporta como un factor protector frente a la trombosis arterial. Los niveles de sEPCR fueron inferiores en el haplotipo H1 pero no se relacionaron con el riesgo trombótico. En los pacientes con LES, la actividad procoagulante de las MPs se relaciona con una mayor carga arteriosclerótica y con la trombosis arterial y, por tanto, con un mayor riesgo CV.

INTRODUCTION: Antiphospholipid syndrome (APS) and systemic lupus erythematosus (SLE) have a higher prevalence of cardiovascular disease (CVD). Soluble form of endothelial protein C receptor (sEPCR), EPCR gene haplotypes (PROCR), and circulating microparticles (MPs) have been associated with CVD and they could be involved in CVD that occurs in APS and SLE.METHODS: First study: 175 patients (62 (35,4%) with primary APS; 30 (17,1%) with APS associated with SLE; 40 (22,9%) with SLE without antiphospholipid antibodies (aPL) and 43 (24,6%) with SLE and aPL but without APS criteria) and 66 healthy controls were included. The relationship between thrombosis, sEPCR levels and PROCR haplotypes was studied. Second study: 87 patients with SLE (22 (25,3%) with SLE and associated APS, 32 (36,8%) with SLE without aPL and 33 (37,9%) with SLE and aPL without APS criteria) were recruited. The relationship between arteriosclerosis (presence and burden) and thrombosis and the procoagulant activity of MPs was evaluated.RESULTS: First study: The PROCR H1 haplotype was significantly less prevalent in APS patients with arterial thrombosis (58,0% vs 85,7%, p=0,003; odds ratio: 0,23 [95%CI 0,08-0,65]). In the multivariate analysis, this association was maintained (p<0,01). sEPCR levels were higher in H3 than in H1 carriers [175,5 (95%CI 60,9–290,1) ng/ml vs 69,1 (95%CI 61,5–76,9) ng/ml, p<0,01]. No relationship of sEPCR with thrombosis was found. Second study: In SLE patients, the procoagulant activity of MPs was greater in those with arterial thrombosis (17,28±8,29 nM vs 12,96±7,90 nM, p<0,05). In SLE patients without arterial thrombosis, greater procoagulant activity of MPs was detected in patients with multiple (≥2) carotid plaques (17,26±10,63 nM vs 12,78±7,15 nM, p=0,04). In the multivariate analysis, the procoagulant activity of MPs was independently associated with arterial thrombosis and multiple carotid plaques (OR=1,101 [95%CI 1,025-1,182], p=0,008 and OR=1,094 [95%CI 1,010–1,185], p=0,027; respectively).CONCLUSIONS: In APS patients, the PROCR H1 haplotype behaves as a protective factor against arterial thrombosis. sEPCR levels were lower in the H1 haplotype but were not related to thrombotic risk. In SLE patients, the procoagulant activity of MPs is associated with arteriosclerosis burden and arterial thrombosis.